Gilles de la Touretten oireyhtymän patofysiologian tutkimukset. Osa 1: Samanaikainen PET ja 3T MRI

State of the Art

Gilles de la Touretten oireyhtymälle (GTS) on tunnusomaista motoriset ja äänelliset tikit, jotka on määritelty nopeiksi, tottumuiksi, purskemaisia ​​liikkeitä tai lausumia, jotka tyypillisesti matkivat normaalin käyttäytymisen fragmentteja. Potilaat raportoivat usein epämiellyttävistä, ennakoivista halutuntemuksista ennen tics-oireita, jotka helpottavat niiden suorittamista. Vaikka GTS:n terapeuttinen kirjo on viime aikoina laajentunut, nykyiset hoitostrategiat ovat usein epätyydyttäviä, mikä aiheuttaa tarpeen selvittää taustalla olevaa patofysiologiaa edelleen.

Nykyisissä GTS-patofysiologian malleissa oireiden uskotaan syntyvän tiettyjen striataalisten hermosolujen klustereiden epäasianmukaisen aktivoinnin seurauksena, mikä johtaa talamokortikaalisen ulosteen purskemaiseen estymiseen. Suurin osa nykyisestä kirjallisuudesta viittaa säätelemättömään dopaminergiseen järjestelmään. Tätä tukevat kliiniset todisteet tic-häiriöiden paranemisesta dopamiiniantagonistien, synteesin salpaajien tai heikentävien lääkkeiden annon jälkeen ja oireiden pahenemisesta dopaminergisten stimulanttien annon jälkeen. Dopamiini ajaa liikettä aktivoimalla suoran, netto-kiihottavan tyvigangliareitin, johon liittyy dopamiinireseptori D1, tai epäsuoran, netto-inhiboivan basaaliganglioreitin, johon liittyy dopamiinireseptori D2. Tällä hetkellä valtaosa antipsykooteista, joita käytetään GTS:n tikkien hoitoon, tähtää D2-reseptoriin, aripipratsoli, risperidoni ja pimotsidi ovat selektiivisiä D2-reseptorin antagonisteja ja haloperidoli pääasiassa D2-reseptorin antagonisteja. Viimeaikaiset satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset osoittavat kuitenkin lupaavia tuloksia selektiivisen dopamiinireseptorin D1-antagonistin ekopipaamin suhteen.

Metodologisesti vaihteleva työ on paljastanut, että potilailla, joilla on GTS, on muutoksia (i) D2-reseptoritiheydessä tai -sitoutumisessa, (ii) Dopamine Active Transporter (DAT) -tiheydessä/sitoutumisessa ja (iii) faasisessa dopamiinin siirtymisessä striataal- ja kortikaalialueilla. Hyvin pieni määrä post mortem -tutkimuksia viittaa edelleen mahdollisiin poikkeavuuksiin D1- (ja D2- ja DAT-)-reseptoritiheyksissä aivokuoren alueilla. Vaikka tämä olisi linjassa selektiivisten D1-reseptoriantagonistien terapeuttisen tehokkuuden kanssa, perusteellinen kokeellinen tarkastus puuttuu. Erityisesti GTS-potilaiden D1-reseptoreita ei ole vielä tutkittu in vivo, mikä viittaa lisätutkimuksen tarpeeseen.

Sekä postsynaptisten että presynaptisten mekanismien on oletettu tarjoavan selityksiä yllä oleville havainnoille:

1. Yliherkkiä postsynaptisia dopamiinireseptoreita ehdotettiin erityisesti selittämään löydöksiä homovanilliinihapon (HVA) alentumisesta aivo-selkäydinnesteessä (CSF) GTS:ssä huolimatta hyperdopaminergisen järjestelmän lähtökohdista. Tämän näkemyksen paikkansapitävyys on kyseenalaistettu, koska lääkitys voi sekoittaa HVA-tasoja, ja aiemmat positroniemissiotomografia (PET) -tutkimukset dopamiinireseptoreista (vaikkakin todennäköisesti osallistuvat GTS:n neurobiologiaan) ovat tuottaneet epäjohdonmukaisia ​​tuloksia.
2. Dopamiinin hyperinnervaatiota, toisin sanoen striataalisten dopamiinipäätteiden ylimäärää, ehdotettiin heijastavan havaintoja yleisesti lisääntyneestä sitoutumisesta DAT:hen ja vesikulaariseen monoamiinikuljettajatyyppiin 2 (VMAT2).
3. Tonic-faasin toimintahäiriö edellyttää alentuneita tonic-dopamiinitasoja sekä hyperresponsiivista (piikistä riippuvaa) faasista dopaminergistä järjestelmää. Matala toninen dopamiinisävy voi johtua yliaktiivisesta DAT:sta, joka estää tehokkaan vuotamisen ekstrasynaptiseen tilaan ja/tai muuttuneesta presynaptisesta dopamiini-D2-autoreseptorin sitoutumisesta.

Tällaisten dopamiinille ominaisten näkökohtien lisäksi voidaan olettaa, että jos dopaminerginen poikkeavuus olisi läsnä, myös muissa välittäjäainejärjestelmissä esiintyisi häiriöitä. Erityisesti tähän viittaavat (i) läheinen synergia, joka esiintyy kiihottavien, inhiboivien ja moduloivien välittäjäainejärjestelmien välillä striatumissa ja koko aivoissa; ja (ii) glutamaatin (Glu) ja y-aminovoihapon (GABA) välillä oleva toisistaan ​​riippuvainen metabolinen suhde ei-neuroaktiivisen metabolisen välituotteen glutamiinin (Gln) kautta. Lisäksi dopaminergisten ytimien epäsäännöllisellä afferentilla modulaatiolla olisi syvällisiä vaikutuksia tonisiseen/faasiseen dopaminergiseen vapautumiseen striatumissa ja myöhemmän talamokortikaalisen tuotannon säätelyyn. Johdonmukaisesti erilliset ryhmät ovat osoittaneet, että aikuisilla potilailla, joilla on GTS, on muutoksia GABAergisessä järjestelmässä aivokuoren alueilla käyttämällä in vivo protoni (1H) magneettiresonanssispektroskopiaa (MRS) ja subkortikaalisilla alueilla käyttämällä PET:tä. Käyttäen 1H MRS:ää tutkijat havaitsivat äskettäin Gln:n Gln-pitoisuuksien ja Glu:n plus Gln:n (Glx) summan alenemisen GTS-potilailla sekä negatiivisia korrelaatioita striataalisen Gln:n ja ticin todellisen vaikeusasteen välillä sekä talamuksen Glu:n ja ennakoivien pakotteiden välillä. Vaikka nämä havainnot eivät sulje pois vaihtoehtoisia mekanismeja, ne tukevat hypoteesia tonic/faasisen dopaminergisen signaloinnin dynamiikan muutoksesta, koska krooniset häiriöt subkortikaalisen GABA-Glu-Gln-syklin virrassa voivat johtaa spatiaalisesti fokalisoituihin muutoksiin kiihotuksissa. ja inhiboivat välittäjäainesuhteet.

Toinen dopamiinineurobiologian näkökohta, joka on viime aikoina herättänyt kiinnostusta neurokuvantamisen yhteydessä, on suhde aivojen rautaan. Myelinaatiota ja soluhengitystä tukevan aivojen rauta on ratkaisevan tärkeä välittäjäaineiden, erityisesti dopamiinin, synteesille. Se varastoituu ensisijaisesti ferritiininä ja lokalisoituu yhdessä dopamiinirakkuloiden kanssa, joiden pitoisuus on suurin dopamiinipitoisissa tyviganglioissa ja keskiaivoissa. Koska tärkeimmillä aivojen rautayhdisteillä on (super)paramagneettisia ominaisuuksia, ne voidaan havaita susceptibility-sensitive magnetic resonance (MR) -tekniikoilla, kuten kvantitatiivisella susceptibiliteettikartoituksella (QSM) tai mittaamalla tehokkaat tai reversiibelit poikittaisrelaksaationopeudet, R2* tai R2', vastaavasti. Äskettäinen multimodaalinen kuvantaminen, joka kohdistui (normaaliin) aivojuovion dopamiinijärjestelmän kehitysmuutoksiin, osoitti, että R2'-pohjaiset arviot kudosten rautapitoisuudesta liittyivät presynaptisen vesikulaarisen dopamiinin hiili-11 [11C]dihydrotetrabenatsiini-PET:hen. Tämä viittaa siihen, että herkkyysherkkä MR-kuvaus (MRI), joka ei vaadi suonensisäisesti levitettävää radiomerkkiainetta, voisi toimia välityspalvelimena tiedon saamiseksi dopamiinista, joka voisi korvata HVA-mittaukset CSF:ssä ilman samoja sekaannuksia. Viime aikoina tutkijat ovat jo saaneet alustavia viitteitä häiriintyneestä raudan homeostaasista GTS-potilailla, mikä on osoituksena seerumin ferritiinin vähenemisestä ja magneettisesta herkkyydestä striatumissa ja muissa aivokuoren rakenteissa.

Tavoitteet ja hypoteesit

Jatkona aiemmille tutkimuksille tutkijat suunnittelevat tekevänsä MRI- ja MRS-tutkimuksia GTS-potilaille verrattuna ikään ja sukupuoleen vastaaviin terveisiin verrokkeihin tämän yhdistetyn tutkimuksen osassa 2. Tämä sisältää (epäsuoraa) tietoa eri välittäjäainejärjestelmien (Glu ja GABA) vuorovaikutuksesta sekä aivojen raudan roolista GTS:ssä.

Erityisesti tutkijat aikovat käyttää (i) rautaherkkiä MRI-tekniikoita, kuten QSM- ja R2*-kartoitusta, saadakseen epäsuoraa tietoa presynaptisen dopamiinin saatavuudesta; (ii) [11C]SCH23390 PET mittaa aivokuoren D1-reseptorin sitoutumista/tiheyksiä in vivo GTS-potilailla; ja (iii) 1H MRS tavanomaisilla yhden vokselin tekniikoilla ja spektrieditointimenetelmillä neurokemiallisten profiilien ja kvantitatiivisten tietojen saamiseksi Glu:sta, Gln:stä ja GABA:sta striatumissa ja aivokuoressa.

Neuropsykologiset testit:

MR- ja/tai PET-tutkimusten aikana kaikille potilaille tehdään vakiintunut, kattava testiparisto yksityiskohtaista kliinistä arviointia varten, mukaan lukien tic-oireiden vaikeusaste tai muiden sairauksien esiintyminen. Nämä testit voidaan suorittaa verkossa videokonferenssikyselynä, ja ne sisältävät:

• DSM-IV-oireluettelo tarkkaavaisuushäiriöille (ADHD), raivokohtauskyselylomake (RAQ), Pittsburghin unen laatuindeksi (PSQI);
• Kliiniset arvosanat: Yalen globaali tic-vakavuusasteikko (YGTSS-R), Yalen-ruskean pakko-oireinen asteikko (Y-BOCS), kliininen globaali impressioasteikko (CGI).
• Itsearviointikyselylomakkeet: aikuisten tic-kyselylomake (ATQ), Beckin masennuskartoitus (BDI), Beckin ahdistuskartoitus (BAI), Connersin aikuisten ADHA-luokitusasteikot (CAARS), autismispektriosamäärä (AQ); esimotorinen kehotus tics-asteikkoon (PUTS), GTS-elämänlaatuasteikkoon (GTS-QOL).

MR-tutkimukset osassa 1 (samanaikainen PET ja 3T MR):

D1-reseptorin sitoutumisen/tiheyden PET-tutkimukset suoritetaan 11C-pohjaisella merkkiaineella [11C]SCH23390, joka on jo paljastanut poikkeavuuksia aivokuoren D1-reseptorissa muissa neuropsykiatrisissa häiriöissä. Ennen PET-mittauksen aloittamista kohde asetetaan skannerin potilaspöydälle ja häntä pyydetään rentoutumaan useiden minuuttien ajan samalla, kun laskimolinja työnnetään käsivarren laskimoon radionuklidin injektiota varten. Tämän jälkeen [11C]SCH23390:tä annetaan 90 sekunnin ajan tietylle radionuklidille vahvistettujen menetelmien mukaisesti. Annettu radioaktiivisuus vaihtelee noin 500 MBq riippuen spesifisestä aktiivisuudesta ja potilaan ruumiinmassasta. Ruiskutuksen jälkeen dynaamisia päästötietoja kerätään noin. 90 min. Hankitut kehykset (4 15 sekunnin aikana, 4 1 minuutin aikana, 5 2 minuutin aikana, 5 5 minuutin aikana ja 5 10 minuutin aikana) rekonstruoidaan sarjaksi kolmiulotteisia (3D) PET-kuvia D1-reseptorin arvioimiseksi. jakautumistilavuussuhde ja sitoutumispotentiaali.

Samanaikainen MR-skannaus 3 Teslassa (3 T) suoritetaan PET-skannauksen aikana. Nämä hankinnat perustuvat protokollaan, joka on laadittu aiemmissa GTS-potilaiden tutkimuksissa, jotka sisältävät seuraavat hankinnat:

• Scout-hankinta kuvantamis- tai spektroskopiatilavuuksien automaattista kohdistusta varten ("automaattinen kohdistus").
• Rakenteellinen MR-skannaus ("MP2RAGE") kuvan rekisteröintiä, kudosten segmentointia, aivokuoren ja aivokuoren rakenteiden morfometriaa sekä pitkittäisen rentoutumisajan T1 mittaamista varten tiedon saamiseksi myeliinistä ja aivojen rautapitoisuudesta.
• Susceptibility-sensitive tunnistus ("multi-echo FLASH") magneettisen suskeptiibiliteetti (QSM) ja R2* mittauksiin saadakseen tietoa aivojen raudasta ja myeliinistä.
• Yksi vokselin protoni MRS tyviganglioissa ja anterior cingulaattikuoressa aineenvaihduntaprofiilien mittaamiseksi, erityisesti paikallisten Glu:n ja Gln:n (tai Glx:n) pitoisuusestimaattien saamiseksi.
• Lepotilan toiminnallinen MRI-kuvaus tiedon poimimiseksi toiminnallisesta liitettävyydestä.

• Diffuusiopainotettu MRI tiedon poimimiseksi rakenteellisesta liitettävyydestä. Yhdistettyjen PET/MR-hakujen kokonaisaika, mukaan lukien valmistelut ja potilaan paikannus, ei ylitä 100 minuuttia. Kaikilta koehenkilöiltä (GTS-potilaat ja terveet kontrollit) otetaan tutkimuksen aikana 10 ml laskimoverta myöhempää veren ferritiinitason mittausta varten. Näitä tasoja verrataan aivojen raudan herkkyyteen liittyvien mittausten tuloksiin.

  Kaikilta koehenkilöiltä (GTS-potilaat ja terveet kontrollit) otetaan 10 ml laskimoverta tutkimuksen aikana myöhempää veren ferritiinitason mittausta varten. Näitä tasoja verrataan aivojen raudan herkkyyteen liittyvien mittausten tuloksiin.