Undersøkelser av patofysiologien til Gilles de la Tourettes syndrom. Del 1: Samtidig PET og 3T MR

State of the Art

Gilles de la Tourettes syndrom (GTS) er preget av tilstedeværelsen av motoriske og vokale tics, som har blitt definert som raske, vanemessige, utbruddslignende bevegelser eller ytringer som typisk etterligner fragmenter av normal oppførsel. Pasienter rapporterer ofte om ubehagelige premonitoriske trangfølelser som går foran tics som lindres ved utførelse. Selv om det terapeutiske spekteret for GTS nylig har utvidet seg, er dagens behandlingsstrategier ofte utilfredsstillende, noe som provoserer behovet for ytterligere belysning av den underliggende patofysiologien.

I nåværende modeller for GTS-patofysiologi antas symptomer å oppstå som et resultat av upassende aktivering av spesifikke klynger av striatale nevroner, noe som fører til en utbruddslignende desinhibering av thalamokortikal utgang. Hovedtyngden av gjeldende litteratur antyder et dysregulert dopaminergt system. Dette støttes av kliniske bevis på forbedringer i tics etter administrering av dopaminantagonister, synteseblokkere eller utarmingsmedisiner, og forverring av symptomer etter administrering av dopaminerge sentralstimulerende midler. Dopamin driver bevegelse ved å aktivere en direkte, netto eksitatorisk basalganglia-bane som involverer dopaminreseptoren D1 eller en indirekte, nettohemmende basalganglia-bane som involverer dopaminreseptoren D2. For tiden sikter det store flertallet av antipsykotika som brukes til behandling av tics ved GTS mot D2-reseptoren, med aripiprazol, risperidon og pimozid som selektive D2-reseptorantagonister og haloperidol er hovedsakelig en D2-reseptorantagonist. Nylige randomiserte kontrollerte studier indikerer imidlertid lovende resultater for den selektive dopaminreseptor D1-antagonisten ecopipam.

Metodisk variert arbeid har avdekket at pasienter med GTS viser endringer i (i) D2-reseptortetthet eller binding, (ii) Dopamine Active Transporter (DAT) tetthet/binding, og (iii) fasisk dopaminoverføring i striatale og kortikale regioner. Et svært lite antall obduksjonsundersøkelser antyder videre potensielle abnormiteter i D1 (og D2 og DAT) reseptortettheter i kortikale regioner. Selv om dette ville være i tråd med den terapeutiske effektiviteten til selektive D1-reseptorantagonister, mangler en grundig eksperimentell verifikasjon. Spesielt er D1-reseptorer hos GTS-pasienter ennå ikke undersøkt in vivo, noe som tyder på et behov for ytterligere forskning.

Både postsynaptiske og presynaptiske mekanismer har blitt postulert for å gi forklaringer på observasjonene ovenfor:

1. Supersensitive postsynaptiske dopaminreseptorer ble foreslått, spesielt for å forklare funn av reduserte nivåer av homovanillinsyre (HVA) i cerebrospinalvæske (CSF) i GTS til tross for forutsetningen om et hyperdopaminergt system. Gyldigheten av dette synet har blitt stilt spørsmål ved siden HVA-nivåer kan bli forvirret av medisiner, og tidligere studier av positronemisjonstomografi (PET) på dopaminreseptorer (selv om det sannsynligvis er involvert i nevrobiologien til GTS) har gitt inkonsekvente resultater.
2. Dopamin hyperinnervasjon, det vil si en overflod av striatale dopaminterminaler, ble foreslått for å reflektere observasjoner av generelt økt binding til DAT og til den vesikulære monoamintransportøren type 2 (VMAT2).
3. Tonisk-fasisk dysfunksjon antar reduserte toniske dopaminnivåer samt et hyperresponsivt (spikeavhengig) fasisk dopaminergt system. En lav tonisk dopamintone kan være forårsaket av en overaktiv DAT som forhindrer effektivt søl til det ekstrasynaptiske rommet og/eller endret presynaptisk dopamin D2-autoreseptorbinding.

Bortsett fra slike betraktninger som er spesifikke for dopamin, kan man postulere at hvis en dopaminerg abnormitet var tilstede, ville andre nevrotransmittersystemer også utvise forstyrrelser. Spesielt antydes dette av (i) den nære synergien som vises mellom eksitatoriske, hemmende og modulerende nevrotransmittersystemer i striatum og gjennom hele hjernen; og (ii) det gjensidig avhengige metabolske forholdet mellom glutamat (Glu) og y-aminosmørsyre (GABA) via det ikke-nevroaktive metabolske mellomproduktet glutamin (Gln). Dessuten vil en uregelmessig afferent modulering av dopaminerge kjerner ha dype effekter på tonisk/fasisk dopaminerg frigjøring i striatum og kontrollen av påfølgende thalamokortikal utgang. Konsekvent har separate grupper vist at voksne pasienter med GTS viser endringer i det GABAergiske systemet i kortikale regioner ved bruk av in vivo proton (1H) magnetisk resonansspektroskopi (MRS) og subkortikale regioner ved bruk av PET. Ved å bruke 1H MRS fant etterforskerne nylig reduksjoner i striatale konsentrasjoner av Gln og summen av Glu pluss Gln (Glx) hos GTS-pasienter, samt negative korrelasjoner mellom striatal Gln og faktisk alvorlighetsgrad av tic og mellom thalamus Glu og premonitoriske trang. Selv om disse funnene ikke utelukker alternative mekanismer, gir de støtte til hypotesen om en endring i dynamikken til den toniske/fasiske dopaminerge signaleringen fordi kroniske forstyrrelser i den subkortikale GABA-Glu-Gln-syklusfluksen kan føre til romlig fokaliserte endringer i eksitatorisk og hemmende nevrotransmitterforhold.

Et annet aspekt ved dopaminnevrobiologi som nylig har fått interesse i sammenheng med nevroimaging er forholdet til hjernejern. Foruten å støtte myelinisering og cellulær respirasjon, er hjernejern avgjørende for syntesen av nevrotransmittere, spesielt dopamin. Det lagres primært som ferritin og samlokaliseres med dopaminvesikler som har størst konsentrasjon i de dopaminrike basalgangliene og midthjernen. Siden de viktigste jernforbindelsene i hjernen har (super)paramagnetiske egenskaper, kan de oppdages via følsomhetsfølsomme magnetisk resonans (MR) teknikker, som kvantitativ susceptibilitetskartlegging (QSM) eller målinger av den effektive eller reversible tverrrelaksasjonshastigheten, R2* eller R2', henholdsvis. Nylig multimodal avbildning rettet mot (normale) utviklingsendringer av det striatale dopaminsystemet viste at R2'-baserte estimater av jerninnhold i vevet var assosiert med karbon-11 [11C]dihydrotetrabenazin PET av presynaptisk vesikulært dopamin. Dette antyder at mottakelighetssensitiv MR-avbildning (MRI), som ikke krever en intravenøst ​​påført radiotracer, kan tjene som en proxy for å skaffe informasjon om dopamin som kan erstatte målinger av HVA i CSF uten å dele de samme forvirringene. Nylig har etterforskerne allerede oppnådd foreløpige indikasjoner på forstyrret jernhomeostase hos GTS-pasienter, noe som fremgår av redusert serumferritin og magnetisk følsomhet i striatum og ytterligere subkortikale strukturer.

Mål og hypoteser

I forlengelse av tidligere undersøkelser planlegger etterforskerne å utføre undersøkelser med MR og MRS hos GTS-pasienter sammenlignet med alders- og kjønnsmatchede friske kontroller innenfor del 2 av denne kombinerte studien. Dette inkluderer (indirekte) informasjon om samspillet mellom ulike nevrotransmittersystemer (Glu og GABA), samt om hjernejerns rolle i GTS.

Spesielt planlegger etterforskerne å bruke (i) jernfølsomme MR-teknikker, som QSM og R2*-kartlegging, for å få indirekte informasjon om presynaptisk dopamintilgjengelighet; (ii) [11C]SCH23390 PET-mål av kortikal D1-reseptorbinding/densiteter in vivo hos GTS-pasienter; og (iii) 1H MRS med standard single-voxel-teknikker og spektrale redigeringsmetoder, for å oppnå nevrokjemiske profiler og kvantitativ informasjon om Glu, Gln og GABA i striatum og kortikale områder.

Nevropsykologiske tester:

På tidspunktet for MR- og/eller PET-undersøkelsene vil et etablert, omfattende testbatteri bli utført med alle pasienter for en detaljert klinisk vurdering, inkludert alvorlighetsgraden av tics eller tilstedeværelsen av komorbiditeter. Disse testene kan utføres online som et videokonferansespørreskjema og inkluderer:

• DSM-IV-symptomliste for oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), raseriangrep spørreskjema (RAQ), Pittsburgh søvnkvalitetsindeks (PSQI);
• Kliniske vurderinger: Yale global tic-alvorlighetsskala (YGTSS-R), Yale-Brown obsessiv-kompulsiv skala (Y-BOCS), klinisk global inntrykksskala (CGI).
• Selvevalueringsspørreskjemaer: tic-spørreskjema for voksne (ATQ), Beck-depresjonsinventar (BDI), Beck angstinventar (BAI), Conners' ADHA-vurderingsskalaer for voksne (CAARS), autismespekterkvotient (AQ); premotorisk trang til tics-skala (PUTS), GTS livskvalitetsskala (GTS-QOL).

MR-eksamener innenfor del 1 (Samtidig PET og 3T MR):

PET-undersøkelser av D1-reseptorbinding/-tetthet vil bli utført med det 11C-baserte sporstoffet [11C]SCH23390, som allerede har avslørt abnormiteter i kortikal D1-reseptor ved andre nevropsykiatriske lidelser. Før PET-målingen startes, plasseres personen på skannerens pasientbord og blir bedt om å slappe av i flere minutter mens en intravenøs slange settes inn i en armvene for injeksjon av radionuklidet. Deretter administreres [11C]SCH23390 i løpet av 90 s etter etablerte prosedyrer for det spesifikke radionuklidet. Den administrerte radioaktiviteten varierer rundt 500 MBq, avhengig av den spesifikke aktiviteten og individets kroppsmasse. Etter injeksjon samles dynamiske utslippsdata for ca. 90 min. De ervervede rammene (4 i løpet av 15 s, 4 i løpet av 1 min, 5 i løpet av 2 min, 5 i løpet av 5 min og 5 i løpet av 10 min) rekonstrueres til en serie tredimensjonale (3D) PET-bilder for evalueringer av D1-reseptoren distribusjonsvolumforhold og bindingspotensial.

Samtidig MR-skanning ved 3 Tesla (3 T) vil bli utført under PET-skanning. Disse anskaffelsene er basert på en protokoll som er etablert i tidligere undersøkelser av GTS-pasienter som omfatter følgende anskaffelser:

• Speideranskaffelse for automatisert justering av bilde- eller spektroskopivolumer ("auto align").
• Strukturell MR-skanning ("MP2RAGE") for bilderegistrering, vevssegmentering, morfometri av kortikale og subkortikale strukturer, og for måling av longitudinell avspenningstid T1 for å få informasjon om myelin og hjerneinnhold av jern.
• Susceptibilitetssensitiv innhenting ("multi-echo FLASH") for målinger av magnetisk susceptibilitet (QSM) og R2* for å få informasjon om hjernejern og myelin.
• Single-voxel proton MRS av basalgangliene og den fremre cingulate cortex for å måle metabolske profiler, spesielt for å oppnå konsentrasjonsestimater av lokale Glu og Gln (eller Glx).
• Funksjonell MR-anskaffelse i hviletilstand for å trekke ut informasjon om funksjonell tilkobling.

• Diffusjonsvektet MR for å trekke ut informasjon om strukturell tilkobling. Den totale tiden for de kombinerte PET/MR-anskaffelsene inkludert forberedelser og pasientplassering vil ikke overstige 100 min. Fra alle forsøkspersoner (GTS-pasienter og friske kontroller) vil det samles inn 10 ml veneblod ved undersøkelsestidspunktet for påfølgende måling av ferritinnivåer i blodet. Disse nivåene vil bli sammenlignet med resultatene fra følsomhetsrelaterte målinger av hjernejern.

  10 ml veneblod vil bli samlet inn fra alle forsøkspersoner (GTS-pasienter og friske kontroller) på tidspunktet for undersøkelsen for påfølgende måling av ferritinnivåer i blodet. Disse nivåene vil bli sammenlignet med resultatene fra følsomhetsrelaterte målinger av hjernejern.