Enquêtes sur la physiopathologie du syndrome de Gilles de la Tourette. Partie 1 : TEP et IRM 3T simultanées

L'état de l'art

Le syndrome de Gilles de la Tourette (GTS) est caractérisé par la présence de tics moteurs et vocaux, qui ont été définis comme des mouvements ou des énonciations rapides, habituels, en rafales qui imitent généralement des fragments de comportement normal. Les patients rapportent souvent des sensations d'urgence prémonitoires désagréables précédant les tics qui sont soulagés par leur exécution. Bien que le spectre thérapeutique du SGT se soit récemment élargi, les stratégies de traitement actuelles sont souvent insatisfaisantes, provoquant ainsi la nécessité d'élucider davantage la physiopathologie sous-jacente.

Dans les modèles actuels de physiopathologie du GTS, on pense que les symptômes surviennent à la suite de l'activation inappropriée de groupes spécifiques de neurones striataux, ce qui conduit à une désinhibition en rafale de la sortie thalamocorticale. La majeure partie de la littérature actuelle suggère un système dopaminergique dérégulé. Ceci est étayé par des preuves cliniques d'améliorations des tics suite à l'administration d'antagonistes de la dopamine, de bloqueurs de synthèse ou de médicaments de déplétion, et de l'exacerbation des symptômes suite à l'administration de stimulants dopaminergiques. La dopamine entraîne le mouvement en activant une voie des ganglions de la base excitatrice nette directe impliquant le récepteur de la dopamine D1 ou une voie des ganglions de la base nette inhibitrice indirecte impliquant le récepteur de la dopamine D2. Actuellement, la grande majorité des antipsychotiques utilisés pour le traitement des tics dans le SGT visent le récepteur D2, l'aripiprazole, la rispéridone et le pimozide étant des antagonistes sélectifs des récepteurs D2 et l'halopéridol étant principalement un antagoniste des récepteurs D2. Cependant, de récents essais contrôlés randomisés indiquent en outre des résultats prometteurs pour l'écopipam, antagoniste sélectif des récepteurs de la dopamine D1.

Des travaux méthodologiquement variés ont révélé que les patients atteints de GTS présentent des altérations (i) de la densité ou de la liaison des récepteurs D2, (ii) de la densité/de la liaison du transporteur actif de la dopamine (DAT) et (iii) de la transmission phasique de la dopamine dans les régions striatales et corticales. Un très petit nombre d'examens post-mortem suggèrent en outre des anomalies potentielles dans les densités de récepteurs D1 (et D2 et DAT) dans les régions corticales. Bien que cela soit conforme à l'efficacité thérapeutique des antagonistes sélectifs des récepteurs D1, une vérification expérimentale approfondie fait défaut. En particulier, les récepteurs D1 chez les patients atteints de GTS n'ont pas encore été étudiés in vivo, ce qui suggère la nécessité de recherches supplémentaires.

Les mécanismes postsynaptiques et présynaptiques ont été postulés pour offrir des explications aux observations ci-dessus :

1. Des récepteurs de dopamine post-synaptiques supersensibles ont été proposés, en particulier pour expliquer les résultats de niveaux réduits d'acide homovanillique (HVA) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) dans le GTS malgré la prémisse d'un système hyperdopaminergique. La validité de ce point de vue a été remise en question car les niveaux de HVA peuvent être confondus par les médicaments, et les études antérieures de tomographie par émission de positrons (TEP) sur les récepteurs de la dopamine (bien que probablement impliqués dans la neurobiologie du GTS) ont produit des résultats incohérents.
2. L'hyperinnervation de la dopamine, c'est-à-dire une surabondance de terminaisons dopaminergiques striatales, a été suggérée pour refléter les observations d'une liaison généralement accrue au DAT et au transporteur vésiculaire de monoamine de type 2 (VMAT2).
3. Le dysfonctionnement tonique-phasique suppose des niveaux de dopamine tonique réduits ainsi qu'un système dopaminergique phasique hyperréactif (dépendant des pointes). Un faible tonus de la dopamine tonique pourrait être causé par un DAT hyperactif empêchant un déversement efficace dans l'espace extrasynaptique et/ou une liaison altérée de l'autorécepteur de la dopamine D2 présynaptique.

En dehors de ces considérations spécifiques à la dopamine, on peut postuler que si une anomalie dopaminergique était présente, d'autres systèmes de neurotransmetteurs présenteraient également des perturbations. En particulier, cela est suggéré par (i) la synergie étroite présentée entre les systèmes de neurotransmetteurs excitateurs, inhibiteurs et modulateurs dans le striatum et dans tout le cerveau ; et (ii) la relation métabolique interdépendante présentée entre le glutamate (Glu) et l'acide γ-aminobutyrique (GABA) via l'intermédiaire métabolique non neuroactif glutamine (Gln). De plus, une modulation afférente irrégulière des noyaux dopaminergiques aurait des effets profonds sur la libération dopaminergique tonique/phasique dans le striatum et le contrôle de la production thalamocorticale ultérieure. De manière constante, des groupes distincts ont démontré que les patients adultes atteints de GTS présentent des altérations au sein du système GABAergique dans les régions corticales à l'aide de la spectroscopie par résonance magnétique (MRS) du proton (1H) in vivo et des régions sous-corticales à l'aide de la TEP. En utilisant la SRM 1H, les chercheurs ont récemment trouvé des réductions des concentrations striatales de Gln et de la somme de Glu plus Gln (Glx) chez les patients atteints de GTS ainsi que des corrélations négatives entre le Gln striatal et la sévérité réelle des tics et entre le Glu thalamique et les pulsions prémonitoires. Bien que ces résultats n'excluent pas des mécanismes alternatifs, ils étayent l'hypothèse d'une altération de la dynamique de la signalisation dopaminergique tonique/phasique car des perturbations chroniques du flux du cycle GABA-Glu-Gln sous-cortical pourraient entraîner des altérations spatialement focalisées de la signalisation excitatrice. et les rapports de neurotransmetteurs inhibiteurs.

Un autre aspect de la neurobiologie de la dopamine qui a récemment suscité de l'intérêt dans le contexte de la neuroimagerie est la relation avec le fer cérébral. En plus de soutenir la myélinisation et la respiration cellulaire, le fer cérébral est crucial pour la synthèse des neurotransmetteurs, en particulier la dopamine. Il est stocké principalement sous forme de ferritine et co-localise avec des vésicules de dopamine ayant la plus grande concentration dans les noyaux gris centraux et le mésencéphale riches en dopamine. Comme les principaux composés de fer du cerveau ont des propriétés (super) paramagnétiques, ils peuvent être détectés via des techniques de résonance magnétique (MR) sensibles à la susceptibilité, telles que la cartographie quantitative de la susceptibilité (QSM) ou des mesures des taux de relaxation transverse efficaces ou réversibles, R2 * ou R2', respectivement. Une imagerie multimodale récente ciblée sur les changements développementaux (normaux) du système dopaminergique striatal a démontré que les estimations basées sur R2' de la teneur en fer des tissus étaient associées à la TEP au carbone 11 [11C]dihydrotétrabénazine de la dopamine vésiculaire présynaptique. Cela suggère que l'imagerie RM sensible à la sensibilité (IRM), qui ne nécessite pas de radiotraceur appliqué par voie intraveineuse, pourrait servir de proxy pour obtenir des informations sur la dopamine qui pourraient remplacer les mesures de HVA dans le LCR sans partager les mêmes confusions. Plus récemment, les chercheurs ont déjà obtenu des indications préliminaires d'homéostasie du fer perturbée chez les patients atteints de SGT, comme en témoignent la réduction de la ferritine sérique et de la susceptibilité magnétique dans le striatum et d'autres structures sous-corticales.

Objectifs et hypothèses

Dans la continuité des enquêtes précédentes, les enquêteurs prévoient d'effectuer des examens par IRM et MRS chez les patients atteints de GTS par rapport à des témoins sains appariés selon l'âge et le sexe dans la partie 2 de cette étude combinée. Cela comprend des informations (indirectes) sur l'interaction de différents systèmes de neurotransmetteurs (Glu et GABA), ainsi que sur le rôle du fer cérébral dans le GTS.

En particulier, les chercheurs prévoient d'utiliser (i) des techniques d'IRM sensibles au fer, telles que la cartographie QSM et R2 *, pour obtenir des informations indirectes sur la disponibilité présynaptique de la dopamine ; (ii) mesures [11C]SCH23390 PET de la liaison/densités des récepteurs corticaux D1 in vivo chez les patients atteints de GTS ; et (iii) 1H MRS avec des techniques standard à voxel unique et des méthodes d'édition spectrale, pour obtenir des profils neurochimiques et des informations quantitatives sur Glu, Gln et GABA dans le striatum et les zones corticales.

Tests neuropsychologiques :

Au moment des examens IRM et/ou TEP, une batterie de tests complète et établie sera réalisée avec tous les patients pour une évaluation clinique détaillée, y compris la sévérité des tics ou la présence de comorbidités. Ces tests peuvent être effectués en ligne sous forme de questionnaire de vidéoconférence et comprennent :

• Liste des symptômes du DSM-IV pour le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), questionnaire sur les attaques de rage (RAQ), indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI);
• Évaluations cliniques : échelle de sévérité des tics globaux de Yale (YGTSS-R), échelle obsessionnelle-compulsive de Yale-Brown (Y-BOCS), échelle d'impression clinique globale (CGI).
• Questionnaires d'auto-évaluation : questionnaire sur les tics adultes (ATQ), inventaire de la dépression de Beck (BDI), inventaire de l'anxiété de Beck (BAI), échelles d'évaluation ADHA pour adultes de Conners (CAARS), quotient du spectre autistique (AQ) ; échelle du besoin prémoteur de tics (PUTS), échelle de qualité de vie GTS (GTS-QOL).

Examens RM dans la partie 1 (PEP simultanée et RM 3T) :

Des études TEP de la liaison/densité du récepteur D1 seront réalisées avec le traceur à base de 11C [11C]SCH23390, qui a déjà révélé des anomalies du récepteur D1 cortical dans d'autres troubles neuropsychiatriques. Avant de commencer la mesure TEP, le sujet est positionné sur la table du patient du scanner et invité à se détendre pendant plusieurs minutes tandis qu'une ligne intraveineuse est insérée dans une veine du bras pour l'injection du radionucléide. Par la suite, [11C]SCH23390 est administré pendant 90 s en suivant les procédures établies pour le radionucléide spécifique. La radioactivité administrée varie autour de 500 MBq, selon l'activité spécifique et la masse corporelle du sujet. Après l'injection, les données d'émission dynamiques sont collectées pendant env. 90 min. Les images acquises (4 pendant 15 s, 4 pendant 1 min, 5 pendant 2 min, 5 pendant 5 min et 5 pendant 10 min) sont reconstruites en une série d'images TEP tridimensionnelles (3D) pour les évaluations du récepteur D1 rapport de volume de distribution et potentiel de liaison.

Une IRM simultanée à 3 Tesla (3 T) sera effectuée pendant la TEP. Ces acquisitions sont basées sur un protocole qui a été établi lors d'investigations antérieures de patients SGT comprenant les acquisitions suivantes :

• Acquisition Scout pour l'alignement automatisé des volumes d'imagerie ou de spectroscopie ("auto align").
• Analyse IRM structurelle ("MP2RAGE") pour l'enregistrement d'images, la segmentation tissulaire, la morphométrie des structures corticales et sous-corticales, et pour mesurer le temps de relaxation longitudinal T1 afin d'obtenir des informations sur la myéline et la teneur en fer du cerveau.
• Acquisition sensible à la susceptibilité ("multi-echo FLASH") pour les mesures de la susceptibilité magnétique (QSM) et R2* afin d'obtenir des informations sur le fer cérébral et la myéline.
• IRM monovoxel du proton des ganglions de la base et du cortex cingulaire antérieur pour mesurer les profils métaboliques, en particulier pour obtenir des estimations de concentration de Glu et Gln (ou Glx) locaux.
• Acquisition IRM fonctionnelle à l'état de repos pour extraire des informations sur la connectivité fonctionnelle.

• IRM pondérée en diffusion pour extraire des informations sur la connectivité structurelle. La durée totale des acquisitions TEP/IRM combinées, y compris les préparations et le positionnement du patient, ne dépassera pas 100 min. De tous les sujets (patients GTS et témoins sains), 10 ml de sang veineux seront prélevés au moment de l'examen pour une mesure ultérieure des taux de ferritine sanguine. Ces niveaux seront comparés aux résultats des mesures liées à la susceptibilité du fer cérébral.

  10 ml de sang veineux seront prélevés sur tous les sujets (patients GTS et témoins sains) au moment de l'examen pour une mesure ultérieure des taux de ferritine sanguine. Ces niveaux seront comparés aux résultats des mesures liées à la susceptibilité du fer cérébral.