Investigaciones de la fisiopatología del síndrome de Gilles de la Tourette. Parte 1: PET y RM 3T simultáneos

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El síndrome de Gilles de la Tourette (GTS) se caracteriza por la presencia de tics motores y vocales, que se han definido como expresiones o movimientos rápidos, habituales y similares a ráfagas que típicamente imitan fragmentos del comportamiento normal. Los pacientes a menudo informan sensaciones de urgencia premonitorias desagradables que preceden a los tics que se alivian con su ejecución. Aunque el espectro terapéutico para GTS se ha expandido recientemente, las estrategias de tratamiento actuales a menudo son insatisfactorias, lo que provoca la necesidad de una mayor aclaración de la fisiopatología subyacente.

En los modelos actuales de fisiopatología del GTS, se cree que los síntomas surgen como resultado de la activación inapropiada de grupos específicos de neuronas estriatales, que conducen a una desinhibición similar a un estallido de la salida talamocortical. La mayor parte de la literatura actual sugiere un sistema dopaminérgico desregulado. Esto está respaldado por la evidencia clínica de mejoras en los tics luego de la administración de antagonistas de la dopamina, bloqueadores de la síntesis o fármacos de depleción, y la exacerbación de los síntomas luego de la administración de estimulantes dopaminérgicos. La dopamina impulsa el movimiento mediante la activación de una vía de ganglios basales excitatoria neta directa que implica el receptor de dopamina D1 o una vía de ganglios basales inhibidora neta indirecta que implica el receptor de dopamina D2. Actualmente, la gran mayoría de los antipsicóticos utilizados para el tratamiento de los tics en el GTS tienen como objetivo el receptor D2, siendo el aripiprazol, la risperidona y la pimozida antagonistas selectivos del receptor D2 y el haloperidol un antagonista principal del receptor D2. Sin embargo, ensayos controlados aleatorios recientes indican además resultados prometedores para el ecopipam, antagonista selectivo del receptor D1 de dopamina.

El trabajo metodológicamente variado ha revelado que los pacientes con GTS exhiben alteraciones en (i) la densidad o unión del receptor D2, (ii) la densidad/unión del transportador activo de dopamina (DAT) y (iii) la transmisión fásica de dopamina en las regiones estriatal y cortical. Un número muy pequeño de exámenes post-mortem sugieren además anomalías potenciales en las densidades de los receptores D1 (y D2 y DAT) en las regiones corticales. Si bien esto estaría en línea con la eficacia terapéutica de los antagonistas selectivos de los receptores D1, falta una verificación experimental exhaustiva. En particular, los receptores D1 en pacientes con GTS aún no se han investigado in vivo, lo que sugiere la necesidad de investigación adicional.

Se han postulado mecanismos postsinápticos y presinápticos para ofrecer explicaciones de las observaciones anteriores:

1. Se propusieron receptores de dopamina postsinápticos supersensibles, en particular para explicar los hallazgos de niveles reducidos de ácido homovanílico (HVA) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en GTS a pesar de la premisa de un sistema hiperdopaminérgico. La validez de este punto de vista ha sido cuestionada ya que los niveles de HVA pueden confundirse con la medicación, y los estudios previos de tomografía por emisión de positrones (PET) sobre los receptores de dopamina (aunque probablemente estén involucrados en la neurobiología de GTS) han producido resultados inconsistentes.
2. Se sugirió que la hiperinervación de dopamina, es decir, una sobreabundancia de terminales de dopamina estriatales, refleja las observaciones de una unión generalmente aumentada al DAT y al transportador de monoamina vesicular tipo 2 (VMAT2).
3. La disfunción tónico-fásica asume niveles reducidos de dopamina tónica, así como un sistema dopaminérgico fásico hiperreactivo (dependiente de picos). Un tono de dopamina tónico bajo podría ser causado por un DAT hiperactivo que evita el derrame eficiente al espacio extrasináptico y/o la unión alterada del autorreceptor de dopamina D2 presináptica.

Aparte de tales consideraciones específicas de la dopamina, se puede postular que si estuviera presente una anomalía dopaminérgica, otros sistemas de neurotransmisores también mostrarían perturbaciones. En particular, esto es sugerido por (i) la estrecha sinergia exhibida entre los sistemas de neurotransmisores excitadores, inhibidores y moduladores dentro del cuerpo estriado y en todo el cerebro; y (ii) la relación metabólica interdependiente exhibida entre el glutamato (Glu) y el ácido γ-aminobutírico (GABA) a través de la glutamina intermedia metabólica no neuroactiva (Gln). Además, una modulación aferente irregular de los núcleos dopaminérgicos tendría efectos profundos sobre la liberación dopaminérgica tónica/fásica en el cuerpo estriado y el control de la salida talamocortical subsiguiente. Consistentemente, grupos separados han demostrado que los pacientes adultos con GTS exhiben alteraciones dentro del sistema GABAérgico en regiones corticales utilizando espectroscopia de resonancia magnética (MRS) de protones (1H) in vivo y regiones subcorticales utilizando PET. Empleando 1H MRS, los investigadores encontraron recientemente reducciones en las concentraciones estriatales de Gln y la suma de Glu más Gln (Glx) en pacientes con GTS, así como correlaciones negativas entre Gln estriatal y la gravedad real de los tics y entre Glu talámico y urgencias premonitorias. Si bien estos hallazgos no descartan mecanismos alternativos, respaldan la hipótesis de una alteración en la dinámica de la señalización dopaminérgica tónica/fásica porque las perturbaciones crónicas en el flujo del ciclo subcortical GABA-Glu-Gln podrían conducir a alteraciones espacialmente focalizadas en excitatorias. y proporciones de neurotransmisores inhibitorios.

Otro aspecto de la neurobiología de la dopamina que recientemente ha ganado interés en el contexto de la neuroimagen es la relación con el hierro cerebral. Además de apoyar la mielinización y la respiración celular, el hierro cerebral es crucial para la síntesis de neurotransmisores, en particular la dopamina. Se almacena principalmente como ferritina y se colocaliza con las vesículas de dopamina que tienen la mayor concentración en los ganglios basales ricos en dopamina y el mesencéfalo. Dado que los principales compuestos de hierro del cerebro tienen propiedades (super)paramagnéticas, pueden detectarse mediante técnicas de resonancia magnética (MR) sensibles a la susceptibilidad, como el mapeo de susceptibilidad cuantitativa (QSM) o mediciones de las tasas de relajación transversal efectiva o reversible, R2* o R2', respectivamente. Imágenes multimodales recientes dirigidas a los cambios de desarrollo (normales) del sistema de dopamina estriatal demostraron que las estimaciones basadas en R2' del contenido de hierro tisular se asociaron con la TEP con carbono-11 [11C] dihidrotetrabenazina de dopamina vesicular presináptica. Esto sugiere que la RM sensible a la susceptibilidad (MRI), que no requiere un radiotrazador aplicado por vía intravenosa, podría servir como un proxy para obtener información sobre la dopamina que podría sustituir las mediciones de HVA en el LCR sin compartir los mismos factores de confusión. Más recientemente, los investigadores ya obtuvieron indicaciones preliminares de alteración de la homeostasis del hierro en pacientes con GTS, como lo demuestra la reducción de la ferritina sérica y la susceptibilidad magnética en el cuerpo estriado y otras estructuras subcorticales.

Objetivos e Hipótesis

Como continuación de investigaciones previas, los investigadores planean realizar exámenes con MRI y MRS en pacientes con GTS en comparación con controles sanos de la misma edad y sexo dentro de la Parte 2 de este estudio combinado. Esto incluye información (indirecta) sobre la interacción de diferentes sistemas de neurotransmisores (Glu y GABA), así como sobre el papel del hierro cerebral en GTS.

En particular, los investigadores planean usar (i) técnicas de IRM sensibles al hierro, como el mapeo QSM y R2*, para obtener información indirecta sobre la disponibilidad de dopamina presináptica; (ii) [11C]SCH23390 PET mide la unión/densidades del receptor D1 cortical in vivo en pacientes con GTS; y (iii) 1H MRS con técnicas estándar de un solo vóxel y métodos de edición espectral, para obtener perfiles neuroquímicos e información cuantitativa sobre Glu, Gln y GABA en el cuerpo estriado y las áreas corticales.

Pruebas neuropsicológicas:

En el momento de los exámenes de RM y/o PET, se realizará una batería de pruebas completa y establecida con todos los pacientes para una evaluación clínica detallada, incluida la gravedad de los tics o la presencia de comorbilidades. Estas pruebas se pueden realizar en línea como un cuestionario de videoconferencia e incluyen:

• Lista de síntomas del DSM-IV para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), cuestionario de ataques de ira (RAQ), índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI);
• Calificaciones clínicas: escala global de gravedad de tics de Yale (YGTSS-R), escala obsesivo-compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS), escala de impresión clínica global (CGI).
• Cuestionarios de autoevaluación: cuestionario de tics para adultos (ATQ), inventario de depresión de Beck (BDI), inventario de ansiedad de Beck (BAI), escalas de calificación ADHA para adultos de Conners (CAARS), cociente del espectro autista (AQ); escala de impulso premotor para tics (PUTS), escala de calidad de vida GTS (GTS-QOL).

Exámenes de RM dentro de la Parte 1 (PET y RM 3T simultáneos):

Las investigaciones PET de la unión/densidad del receptor D1 se realizarán con el trazador basado en 11C [11C]SCH23390, que ya ha revelado anomalías en el receptor D1 cortical en otros trastornos neuropsiquiátricos. Antes de comenzar la medición PET, se coloca al sujeto en la mesa del paciente del escáner y se le pide que se relaje durante varios minutos mientras se inserta una vía intravenosa en una vena del brazo para inyectar el radionúclido. Posteriormente, se administra [11C]SCH23390 durante 90 s siguiendo los procedimientos establecidos para el radionúclido específico. La radiactividad administrada varía alrededor de 500 MBq, dependiendo de la actividad específica y la masa corporal del sujeto. Después de la inyección, se recopilan datos de emisiones dinámicas durante aprox. 90 minutos Los fotogramas adquiridos (4 durante 15 s, 4 durante 1 min, 5 durante 2 min, 5 durante 5 min y 5 durante 10 min) se reconstruyen en una serie de imágenes PET tridimensionales (3D) para evaluaciones del receptor D1 relación de volumen de distribución y potencial de unión.

Se realizará una RM simultánea a 3 Tesla (3 T) durante la exploración PET. Estas adquisiciones se basan en un protocolo que se ha establecido en investigaciones previas de pacientes con GTS que comprende las siguientes adquisiciones:

• Adquisición de exploración para la alineación automatizada de volúmenes de imágenes o espectroscopia ("alineación automática").
• RM estructural ("MP2RAGE") para registro de imágenes, segmentación de tejidos, morfometría de estructuras corticales y subcorticales, y para medir el tiempo de relajación longitudinal T1 para obtener información sobre el contenido de mielina y hierro cerebral.
• Adquisición sensible a la susceptibilidad ("multi-echo FLASH") para mediciones de la susceptibilidad magnética (QSM) y R2* para obtener información sobre el hierro y la mielina cerebrales.
• MRS de protones de un solo vóxel de los ganglios basales y la corteza cingulada anterior para medir perfiles metabólicos, en particular para obtener estimaciones de concentración de Glu y Gln (o Glx) locales.
• Adquisición de resonancia magnética funcional en estado de reposo para extraer información sobre la conectividad funcional.

• Resonancia magnética ponderada por difusión para extraer información sobre la conectividad estructural. El tiempo total para las adquisiciones combinadas de PET/RM, incluidas las preparaciones y el posicionamiento del paciente, no superará los 100 min. De todos los sujetos (pacientes GTS y controles sanos) se recolectarán 10 ml de sangre venosa en el momento del examen para la posterior medición de los niveles de ferritina en sangre. Estos niveles se compararán con los resultados de las medidas de hierro cerebral relacionadas con la susceptibilidad.

  Se recogerán 10 ml de sangre venosa de todos los sujetos (pacientes GTS y controles sanos) en el momento del examen para la posterior medición de los niveles de ferritina en sangre. Estos niveles se compararán con los resultados de las medidas de hierro cerebral relacionadas con la susceptibilidad.