Onderzoek naar de pathofysiologie van het syndroom van Gilles de la Tourette. Deel 1: Gelijktijdige PET en 3T MRI

Het nieuwste van het nieuwste

Het syndroom van Gilles de la Tourette (GTS) wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van motorische en vocale tics, die zijn gedefinieerd als snelle, gebruikelijke, burst-achtige bewegingen of uitingen die typisch fragmenten van normaal gedrag nabootsen. Patiënten rapporteren vaak onprettige voorgevoelens van aandrang die voorafgaan aan tics die worden verlicht door hun executie. Hoewel het therapeutische spectrum voor GTS de laatste tijd is uitgebreid, zijn de huidige behandelstrategieën vaak onbevredigend, waardoor er behoefte is aan verdere opheldering van de onderliggende pathofysiologie.

In de huidige modellen van GTS-pathofysiologie wordt gedacht dat symptomen ontstaan ​​als gevolg van de ongepaste activering van specifieke clusters van striatale neuronen, wat leidt tot een burst-achtige ontremming van thalamocorticale output. Het grootste deel van de huidige literatuur suggereert een ontregeld dopaminerge systeem. Dit wordt ondersteund door klinisch bewijs van verbeteringen in tics na toediening van dopamine-antagonisten, syntheseblokkers of depletiemedicijnen en verergering van symptomen na toediening van dopaminerge stimulerende middelen. Dopamine stimuleert beweging door een directe, netto exciterende basale ganglia-route te activeren waarbij de dopaminereceptor D1 betrokken is of een indirecte, netto remmende basale ganglia-route waarbij de dopamine-receptor D2 betrokken is. Momenteel richt de overgrote meerderheid van de antipsychotica die worden gebruikt voor de behandeling van tics bij GTS zich op de D2-receptor, waarbij aripiprazol, risperidon en pimozide selectieve D2-receptorantagonisten zijn en haloperidol voornamelijk een D2-receptorantagonist. Recente gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken wijzen echter verder op veelbelovende resultaten voor de selectieve dopaminereceptor D1-antagonist ecopipam.

Methodologisch gevarieerd werk heeft aangetoond dat patiënten met GTS veranderingen vertonen in (i) D2-receptordichtheid of -binding, (ii) Dopamine Active Transporter (DAT) dichtheid/binding, en (iii) fasische dopaminetransmissie in striatale en corticale gebieden. Een zeer klein aantal post-mortemonderzoeken suggereert verder mogelijke afwijkingen in D1- (en D2- en DAT-) receptordichtheden in corticale gebieden. Hoewel dit in overeenstemming zou zijn met de therapeutische efficiëntie van selectieve D1-receptorantagonisten, ontbreekt grondige experimentele verificatie. Met name D1-receptoren bij GTS-patiënten zijn nog niet in vivo onderzocht, wat suggereert dat er behoefte is aan aanvullend onderzoek.

Er is gepostuleerd dat zowel postsynaptische als presynaptische mechanismen verklaringen bieden voor de bovenstaande waarnemingen:

1. Er werden supergevoelige postsynaptische dopaminereceptoren voorgesteld, met name om bevindingen van verlaagde niveaus van homovanillinezuur (HVA) in cerebrospinale vloeistof (CSF) bij GTS te verklaren, ondanks het uitgangspunt van een hyperdopaminerge systeem. De validiteit van deze opvatting is in twijfel getrokken, aangezien HVA-niveaus kunnen worden verstoord door medicatie, en eerdere positronemissietomografie (PET) -onderzoeken naar dopaminereceptoren (hoewel waarschijnlijk betrokken bij de neurobiologie van GTS) hebben inconsistente resultaten opgeleverd.
2. Er werd gesuggereerd dat dopamine-hyperinnervatie, dat wil zeggen een overvloed aan striatale dopamine-uiteinden, waarnemingen weergeeft van algemeen verhoogde binding aan de DAT en aan de vesiculaire monoaminetransporter type 2 (VMAT2).
3. Tonisch-fasische disfunctie veronderstelt verlaagde tonische dopaminegehalten en een hyperreagerend (piekafhankelijk) fasisch dopaminerge systeem. Een lage tonische dopaminetoon kan worden veroorzaakt door een overactieve DAT die een efficiënte verspreiding naar de extrasynaptische ruimte verhindert en/of een veranderde presynaptische dopamine D2-autoreceptorbinding.

Afgezien van dergelijke overwegingen die specifiek zijn voor dopamine, kan men veronderstellen dat als er een dopaminerge afwijking aanwezig zou zijn, andere neurotransmittersystemen ook verstoringen zouden vertonen. Dit wordt met name gesuggereerd door (i) de nauwe synergie die wordt vertoond tussen prikkelende, remmende en modulerende neurotransmittersystemen in het striatum en in de hersenen; en (ii) de onderling afhankelijke metabole relatie tussen glutamaat (Glu) en γ-aminoboterzuur (GABA) via het niet-neuroactieve metabolische tussenproduct glutamine (Gln). Bovendien zou een onregelmatige afferente modulatie van dopaminerge kernen diepgaande effecten hebben op de tonische/fasische dopaminerge afgifte in het striatum en de controle van de daaropvolgende thalamocorticale output. Consequent hebben afzonderlijke groepen aangetoond dat volwassen patiënten met GTS veranderingen vertonen binnen het GABAergic-systeem in corticale gebieden met behulp van in vivo proton (1H) magnetische resonantiespectroscopie (MRS) en subcorticale gebieden met behulp van PET. Met behulp van 1H MRS hebben de onderzoekers onlangs verlagingen gevonden in striatale concentraties van Gln en de som van Glu plus Gln (Glx) bij GTS-patiënten, evenals negatieve correlaties tussen striatale Gln en de werkelijke tic-ernst en tussen thalamische Glu en premonitorische aandrang. Hoewel deze bevindingen alternatieve mechanismen niet uitsluiten, ondersteunen ze de hypothese van een verandering in de dynamiek van de tonische/fasische dopaminerge signalering omdat chronische verstoringen in de subcorticale GABA-Glu-Gln-cyclusflux kunnen leiden tot ruimtelijk gefocusseerde veranderingen in excitatoire processen. en remmende neurotransmitterverhoudingen.

Een ander aspect van de dopamine-neurobiologie dat onlangs belangstelling heeft gekregen in de context van neuroimaging, is de relatie met hersenijzer. Naast het ondersteunen van myelinisatie en cellulaire ademhaling, is hersenijzer cruciaal voor de synthese van neurotransmitters, in het bijzonder dopamine. Het wordt voornamelijk opgeslagen als ferritine en co-lokaliseert met dopamineblaasjes met de grootste concentratie in de dopaminerijke basale ganglia en middenhersenen. Aangezien de belangrijkste ijzerverbindingen in de hersenen (super)paramagnetische eigenschappen hebben, kunnen ze worden gedetecteerd via gevoeligheidsgevoelige magnetische resonantie (MR)-technieken, zoals kwantitatieve susceptibiliteitsmapping (QSM) of metingen van de effectieve of reversibele transversale relaxatiesnelheden, R2* of R2', respectievelijk. Recente multimodale beeldvorming gericht op (normale) ontwikkelingsveranderingen van het striatale dopaminesysteem toonde aan dat R2'-gebaseerde schattingen van weefselijzergehalte geassocieerd waren met koolstof-11 [11C]dihydrotetrabenazine PET van presynaptische vesiculaire dopamine. Dit suggereert dat gevoeligheidsgevoelige MR-beeldvorming (MRI), waarvoor geen intraveneus aangebrachte radiotracer nodig is, zou kunnen dienen als een proxy voor het verkrijgen van informatie over dopamine die metingen van HVA in CSF zou kunnen vervangen zonder dezelfde confounds te delen. Meer recentelijk hebben de onderzoekers al voorlopige indicaties verkregen van een verstoorde ijzerhomeostase bij GTS-patiënten, zoals blijkt uit verminderde serumferritine en magnetische gevoeligheid in het striatum en andere subcorticale structuren.

Doelstellingen en hypothesen

In het verlengde van eerdere onderzoeken zijn de onderzoekers van plan om in deel 2 van deze gecombineerde studie onderzoeken uit te voeren met MRI en MRS bij GTS-patiënten in vergelijking met gezonde controles van dezelfde leeftijd en geslacht. Dit omvat (indirecte) informatie over het samenspel van verschillende neurotransmittersystemen (Glu en GABA), evenals over de rol van hersenijzer in GTS.

De onderzoekers zijn met name van plan om (i) ijzergevoelige MRI-technieken, zoals QSM en R2* mapping, te gebruiken voor het verkrijgen van indirecte informatie over presynaptische beschikbaarheid van dopamine; (ii) [11C]SCH23390 PET-metingen van corticale D1-receptorbinding/-dichtheden in vivo bij GTS-patiënten; en (iii) 1H MRS met standaard single-voxel-technieken en spectrale bewerkingsmethoden, voor het verkrijgen van neurochemische profielen en kwantitatieve informatie over Glu, Gln en GABA in het striatum en de corticale gebieden.

Neuropsychologische testen:

Op het moment van de MR- en/of PET-onderzoeken wordt bij alle patiënten een uitgebreide, uitgebreide testbatterij uitgevoerd voor een gedetailleerde klinische beoordeling, inclusief de ernst van tics of de aanwezigheid van comorbiditeiten. Deze tests kunnen online worden uitgevoerd als vragenlijst voor videoconferenties en omvatten:

• DSM-IV-symptomenlijst voor Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), Rage Attack Questionnaire (RAQ), Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI);
• Klinische beoordelingen: Yale globale tic-ernstschaal (YGTSS-R), Yale-Brown obsessief-compulsieve schaal (Y-BOCS), klinische globale indrukschaal (CGI).
• Zelfbeoordelingsvragenlijsten: ticvragenlijst voor volwassenen (ATQ), Beck-depressie-inventaris (BDI), Beck-angstinventaris (BAI), Conners' ADHA-beoordelingsschalen voor volwassenen (CAARS), autismespectrumquotiënt (AQ); premotorische drang naar tics-schaal (PUTS), GTS-kwaliteit van leven-schaal (GTS-QOL).

MR-onderzoeken binnen Deel 1 (Gelijktijdige PET en 3T MR):

PET-onderzoeken naar de binding/dichtheid van de D1-receptor zullen worden uitgevoerd met de op 11C gebaseerde tracer [11C]SCH23390, die al afwijkingen in de corticale D1-receptor bij andere neuropsychiatrische aandoeningen aan het licht heeft gebracht. Voordat de PET-meting wordt gestart, wordt de proefpersoon op de patiënttafel van de scanner geplaatst en gevraagd om enkele minuten te ontspannen terwijl een intraveneuze lijn in een armader wordt ingebracht voor injectie van de radionuclide. Vervolgens wordt [11C]SCH23390 gedurende 90 s toegediend volgens de vastgestelde procedures voor de specifieke radionuclide. De toegediende radioactiviteit varieert rond de 500 MBq, afhankelijk van de specifieke activiteit en het lichaamsgewicht van de proefpersoon. Na injectie worden dynamische emissiegegevens verzameld gedurende ca. 90 min. De verkregen frames (4 gedurende 15 s, 4 gedurende 1 min, 5 gedurende 2 min, 5 gedurende 5 min en 5 gedurende 10 min) worden gereconstrueerd tot een reeks driedimensionale (3D) PET-beelden voor evaluaties van de D1-receptor distributievolumeverhouding en bindingspotentieel.

Gelijktijdige MR-scanning bij 3 Tesla (3 T) zal worden uitgevoerd tijdens PET-scanning. Deze acquisities zijn gebaseerd op een protocol dat is opgesteld in eerdere onderzoeken van GTS-patiënten, bestaande uit de volgende acquisities:

• Scout-acquisitie voor automatische uitlijning van beeldvormings- of spectroscopievolumes ("auto align").
• Structurele MR-scan ("MP2RAGE") voor beeldregistratie, weefselsegmentatie, morfometrie van corticale en subcorticale structuren en voor het meten van de longitudinale relaxatietijd T1 om informatie te verkrijgen over het myeline- en hersenijzergehalte.
• Susceptibiliteitsgevoelige acquisitie ("multi-echo FLASH") voor metingen van de magnetische susceptibiliteit (QSM) en R2* voor het verkrijgen van informatie over hersenijzer en myeline.
• Single-voxel proton MRS van de basale ganglia en de anterieure cingulate cortex om metabole profielen te meten, in het bijzonder om concentratieschattingen van lokale Glu en Gln (of Glx) te verkrijgen.
• Resting-state functionele MRI-acquisitie om informatie over functionele connectiviteit te extraheren.

• Diffusiegewogen MRI om informatie over structurele connectiviteit te extraheren. De totale tijd voor de gecombineerde PET/MR-opnamen, inclusief voorbereidingen en positionering van de patiënt, zal niet meer dan 100 minuten bedragen. Van alle proefpersonen (GTS-patiënten en gezonde controles) wordt 10 ml veneus bloed afgenomen op het moment van het onderzoek voor daaropvolgende meting van de bloed-ferritinespiegels. Deze niveaus zullen worden vergeleken met de resultaten van gevoeligheidsgerelateerde metingen van hersenijzer.

  Bij alle proefpersonen (GTS-patiënten en gezonde controles) wordt op het moment van het onderzoek 10 ml veneus bloed afgenomen voor daaropvolgende meting van de bloed-ferritinespiegels. Deze niveaus zullen worden vergeleken met de resultaten van gevoeligheidsgerelateerde metingen van hersenijzer.