Исследования патофизиологии синдрома Жиля де ла Туретта. Часть 1: одновременная ПЭТ и 3Т МРТ

Уровень развития

Синдром Жиля де ла Туретта (GTS) характеризуется наличием двигательных и голосовых тиков, которые определяются как быстрые, привычные, взрывообразные движения или высказывания, которые обычно имитируют фрагменты нормального поведения. Пациенты часто сообщают о неприятных предвестниковых позывах, предшествующих тикам, которые уменьшаются при их выполнении. Хотя в последнее время терапевтический спектр СГТ расширился, современные стратегии лечения часто неудовлетворительны, что вызывает необходимость дальнейшего выяснения лежащей в основе патофизиологии.

В современных моделях патофизиологии GTS считается, что симптомы возникают в результате неадекватной активации специфических кластеров полосатых нейронов, что приводит к резкому растормаживанию таламокортикального выхода. Большая часть современной литературы предполагает нарушение регуляции дофаминергической системы. Это подтверждается клиническими данными об уменьшении тиков после введения антагонистов дофамина, блокаторов синтеза или истощающих препаратов, а также обострением симптомов после введения дофаминергических стимуляторов. Дофамин управляет движением, активируя прямой возбуждающий путь базальных ганглиев с участием дофаминового рецептора D1 или непрямой чистый путь торможения базальных ганглиев с участием дофаминового рецептора D2. В настоящее время подавляющее большинство нейролептиков, используемых для лечения тиков при GTS, воздействуют на D2-рецепторы, при этом арипипразол, рисперидон и пимозид являются селективными антагонистами D2-рецепторов, а галоперидол в основном является антагонистом D2-рецепторов. Тем не менее, недавние рандомизированные контролируемые испытания также указывают на многообещающие результаты для селективного антагониста дофаминовых рецепторов D1 экопипама.

Методологически разнообразная работа показала, что у пациентов с GTS наблюдаются изменения в (i) плотности или связывании рецептора D2, (ii) плотности / связывании активного транспортера дофамина (DAT) и (iii) фазовой передаче дофамина в стриарных и кортикальных областях. Очень небольшое количество патологоанатомических исследований также предполагает потенциальные аномалии в плотности рецепторов D1 (и D2 и DAT) в областях коры. Хотя это соответствовало бы терапевтической эффективности селективных антагонистов рецепторов D1, тщательная экспериментальная проверка отсутствует. В частности, рецепторы D1 у пациентов с GTS еще не исследовались in vivo, что указывает на необходимость дополнительных исследований.

Были постулированы как постсинаптические, так и пресинаптические механизмы, объясняющие приведенные выше наблюдения:

1. Были предложены сверхчувствительные постсинаптические дофаминовые рецепторы, в частности, для объяснения результатов снижения уровня гомованилиновой кислоты (ГВК) в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) при GTS, несмотря на предпосылку гипердофаминергической системы. Обоснованность этой точки зрения была поставлена ​​​​под сомнение, поскольку уровни HVA могут быть искажены лекарствами, а предыдущие исследования дофаминовых рецепторов с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) (хотя, вероятно, вовлеченные в нейробиологию GTS) дали противоречивые результаты.
2. Гипериннервация дофамина, то есть переизбыток дофаминовых окончаний стриарного тела, как предполагалось, отражает наблюдаемое обычно повышенное связывание с DAT и с везикулярным переносчиком моноаминов типа 2 (VMAT2).
3. Тонико-фазовая дисфункция предполагает сниженный тонический уровень дофамина, а также гиперреактивную (спайк-зависимую) фазовую дофаминергическую систему. Низкий тонический тонус дофамина может быть вызван гиперактивностью DAT, предотвращающей эффективную утечку во внесинаптическое пространство, и/или изменением пресинаптического связывания дофаминовых ауторецепторов D2.

Помимо таких соображений, характерных для дофамина, можно постулировать, что при наличии дофаминергической аномалии другие системы нейротрансмиттеров также будут демонстрировать нарушения. В частности, на это указывает (i) тесная синергия между возбуждающей, тормозной и модуляторной системами нейротрансмиттеров в стриатуме и во всем мозге; и (ii) взаимозависимая метаболическая взаимосвязь между глутаматом (Glu) и γ-аминомасляной кислотой (ГАМК) через ненейроактивный метаболический промежуточный продукт глутамин (Gln). Более того, неравномерная афферентная модуляция дофаминергических ядер будет иметь сильное влияние на тоническое/фазовое дофаминергическое высвобождение в стриатуме и контроль последующего таламокортикального выброса. Соответственно, отдельные группы продемонстрировали, что у взрослых пациентов с GTS наблюдаются изменения в ГАМКергической системе в областях коры с помощью протонной (1H) магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) in vivo и в подкорковых областях с помощью ПЭТ. Используя 1H MRS, исследователи недавно обнаружили снижение стриарной концентрации Gln и суммы Glu плюс Gln (Glx) у пациентов с GTS, а также отрицательную корреляцию между стриарным Gln и фактической тяжестью тика, а также между таламическим Glu и предвестниками позывов. Хотя эти результаты не исключают альтернативных механизмов, они подтверждают гипотезу об изменении динамики тонической/фазической дофаминергической передачи сигналов, поскольку хронические нарушения потока подкоркового цикла ГАМК-Glu-Gln могут приводить к пространственно-фокальным изменениям возбуждения. и соотношения тормозных нейротрансмиттеров.

Еще одним аспектом нейробиологии дофамина, который недавно привлек внимание в контексте нейровизуализации, является связь с железом головного мозга. Помимо поддержки миелинизации и клеточного дыхания, железо в головном мозге имеет решающее значение для синтеза нейротрансмиттеров, в частности дофамина. Он хранится в основном в виде ферритина и совместно локализуется с дофаминовыми везикулами, имеющими наибольшую концентрацию в богатых дофамином базальных ганглиях и среднем мозге. Поскольку основные соединения железа в головном мозге обладают (супер)парамагнитными свойствами, их можно обнаружить с помощью методов магнитного резонанса (МР), чувствительных к восприимчивости, таких как количественное картирование восприимчивости (QSM) или измерения эффективной или обратимой скорости поперечной релаксации, R2* или R2' соответственно. Недавняя мультимодальная визуализация, направленная на (нормальные) изменения развития стриарной дофаминовой системы, продемонстрировала, что оценки содержания железа в тканях на основе R2' были связаны с ПЭТ углерод-11 [11C] дигидротетрабеназина пресинаптического везикулярного дофамина. Это говорит о том, что чувствительная к чувствительности магнитно-резонансная томография (МРТ), которая не требует внутривенного введения радиофармпрепарата, может служить прокси для получения информации о дофамине, которая могла бы заменить измерения HVA в спинномозговой жидкости, не разделяя тех же путаниц. Совсем недавно исследователи уже получили предварительные указания на нарушение гомеостаза железа у пациентов с GTS, о чем свидетельствует снижение сывороточного ферритина и магнитной чувствительности в стриатуме и других подкорковых структурах.

Цели и гипотезы

В продолжение предыдущих исследований исследователи планируют провести исследования с помощью МРТ и МРС у пациентов с GTS по сравнению со здоровыми людьми соответствующего возраста и пола в рамках части 2 этого комбинированного исследования. Это включает (косвенную) информацию о взаимодействии различных систем нейротрансмиттеров (Glu и ГАМК), а также о роли железа в головном мозге в GTS.

В частности, исследователи планируют использовать (i) чувствительные к железу методы МРТ, такие как QSM и картирование R2*, для получения косвенной информации о доступности пресинаптического дофамина; (ii) [11C]SCH23390 ПЭТ измеряет связывание/плотность кортикального рецептора D1 in vivo у пациентов с GTS; и (iii) 1H MRS со стандартными одновоксельными методами и методами спектрального редактирования для получения нейрохимических профилей и количественной информации о Glu, Gln и GABA в стриатуме и областях коры.

Нейропсихологические тесты:

Во время МР- и/или ПЭТ-исследований всем пациентам будет проводиться установленная комплексная батарея тестов для детальной клинической оценки, включая тяжесть тиков или наличие сопутствующих заболеваний. Эти тесты могут быть выполнены онлайн в виде вопросника видеоконференции и включают:

• DSM-IV-перечень симптомов синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), опросник приступов ярости (RAQ), Питтсбургский индекс качества сна (PSQI);
• Клинические рейтинги: Йельская глобальная шкала тяжести тиков (YGTSS-R), обсессивно-компульсивная шкала Йельского университета-Брауна (Y-BOCS), глобальная клиническая шкала впечатлений (CGI).
• Анкеты самооценки: опросник взрослых тиков (ATQ), опросник депрессии Бека (BDI), опросник беспокойства Бека (BAI), рейтинговые шкалы ADHA взрослых Коннерса (CAARS), коэффициент спектра аутизма (AQ); шкала премоторных позывов к тикам (PUTS), шкала качества жизни GTS (GTS-QOL).

МР-исследования в рамках части 1 (одновременная ПЭТ и 3Т МРТ):

ПЭТ-исследования связывания/плотности рецептора D1 будут проводиться с использованием индикатора на основе 11C [11C]SCH23390, который уже выявил аномалии в кортикальном рецепторе D1 при других нервно-психических расстройствах. Перед началом ПЭТ-измерения испытуемого кладут на стол пациента сканера и просят расслабиться на несколько минут, пока в вену руки вводится внутривенный катетер для введения радионуклида. Затем [11C]SCH23390 вводят в течение 90 с в соответствии с установленными процедурами для конкретного радионуклида. Вводимая радиоактивность колеблется около 500 МБк в зависимости от конкретной активности и массы тела субъекта. После впрыска динамические данные о выбросах собираются в течение прибл. 90 мин. Полученные кадры (4 в течение 15 с, 4 в течение 1 мин, 5 в течение 2 мин, 5 в течение 5 мин и 5 в течение 10 мин) реконструируются в серию трехмерных (3D) ПЭТ-изображений для оценки рецептора D1. соотношение объема распределения и потенциал связывания.

Одновременно с ПЭТ-сканированием будет выполняться МРТ-сканирование при 3 Тесла (3 Тл). Эти приобретения основаны на протоколе, который был установлен в предыдущих исследованиях пациентов с GTS, включая следующие приобретения:

• Сбор данных Scout для автоматического выравнивания изображений или объемов спектроскопии («автоматическое выравнивание»).
• Структурное МР-сканирование («MP2RAGE») для регистрации изображений, сегментации тканей, морфометрии корковых и подкорковых структур, а также для измерения времени продольной релаксации T1 для получения информации о содержании миелина и железа в головном мозге.
• Получение данных с учетом восприимчивости («мульти-эхо FLASH») для измерения магнитной восприимчивости (QSM) и R2 * для получения информации о железе и миелине головного мозга.
• Одновоксельная протонная МРС базальных ганглиев и передней поясной коры для измерения метаболических профилей, в частности, для получения оценок концентрации локальных Glu и Gln (или Glx).
• Получение функциональной МРТ в состоянии покоя для извлечения информации о функциональной связности.

• Диффузионно-взвешенная МРТ для извлечения информации о структурной связности. Общее время комбинированных снимков ПЭТ/МР, включая подготовку и позиционирование пациента, не превышает 100 мин. У всех субъектов (пациенты с GTS и здоровые контроли) во время исследования будет взято 10 мл венозной крови для последующего измерения уровня ферритина в крови. Эти уровни будут сравниваться с результатами измерений железа в головном мозге, связанных с восприимчивостью.

  10 мл венозной крови будут взяты у всех субъектов (пациентов с GTS и здоровых людей) во время обследования для последующего измерения уровня ферритина в крови. Эти уровни будут сравниваться с результатами измерений железа в головном мозге, связанных с восприимчивостью.