Nízká dávka aspirinu pro prevenci omezení intrauterinního růstu a preeklampsie u srpkovitého těhotenství (PIPSICKLE) (PIPSICKLE)

ODŮVODNĚNÍ STUDIE Srpkovitá anémie (SCD) zejména v těhotenství představuje velkou zátěž, a proto je Světovou zdravotnickou organizací (WHO) a OSN označena za globální problém veřejného zdraví. V Nigérii mnoho žen s SCD umírá kvůli těhotenským komplikacím. Fyziologické změny v těhotenství zhoršují závažnost těhotenských komplikací u žen s SCD. Poměr mateřské úmrtnosti a perinatální úmrtnost v Nigérii až do dnešního dne zůstaly vysoké. Hypertenzní poruchy v těhotenství, které zahrnují preeklampsii (PE), jsou hlavní příčinou úmrtí matek a omezení intrauterinního růstu (IUGR) a nízká porodní hmotnost (LBW) jsou hlavními příčinami perinatálních úmrtí. Výsledky těhotenství u žen s SCD mají proměnlivý průběh, a proto je obtížné identifikovat ty, u kterých se během těhotenství objeví komplikace. Existuje tedy potřeba vyvinout nákladově efektivní strategie pro prevenci komplikací u této kategorie žen. Jen velmi málo randomizovaných kontrolovaných studií se však zabývá jejich léčbou a pokyny pro jejich léčbu jsou podpořeny důkazy nízké kvality. Bylo zjištěno, že nízká dávka aspirinu (LDA) je prospěšná v prevenci preeklampsie u těhotných žen bez SCD. Směrnice NICE uvádí několik rizikových faktorů preeklampsie, pro které se doporučuje LDA, ale nezmiňuje se o ženách s SCD, o kterých je známo, že jsou vystaveny vysokému riziku preeklampsie. Tento výzkum je proto zaměřen na určení, zda léky, jako je LDA, mohou být prospěšné při snižování podílu tohoto genetického stavu na mateřských a perinatálních úmrtích v prostředí s nízkými zdroji, jako je naše, a následně šetřit ekonomické i fyzické zdroje.

Cílem této klinické studie je zjistit, zda denní podávání 100 mg LDA od 12. do 28. týdne gestace do 36. týdne snižuje riziko IUGR, PE, perinatálních úmrtí nebo potratů a dalších komplikací (souvisejících se srpkovitými i nesrpkovými onemocněními) u těhotné ženy s HbSS ve srovnání s použitím placeba.

CÍLE

1. Zjistit vliv užívání LDA během těhotenství u žen s HbSS a HbSC na riziko IUGR, perinatální smrti nebo potratu.
2. Zjistit vliv použití LDA během těhotenství u žen s HbSS a HbSC na riziko dalších mateřských komplikací včetně PE, předčasný porod, počet vazookluzivních krizí, potřebu krevní transfuze, infekce močových cest, infekce dýchacích cest, akutní hrudní syndrom, zadržená placenta, abrupce placenty a vaginální krvácení.

METODIKA Uspořádání studie Multicentrická paralelní, dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie s nadřazeností, s ženami rozdělenými v poměru 1:1 do dvou skupin, konkrétně do skupiny s nízkou dávkou aspirinu (LDA) a do skupiny s placebem.

Nastavení a umístění Studijní lokality zahrnují 3 fakultní nemocnice v Lagosu a Ife ve státě Osun, 12 všeobecných nemocnic v Lagosu a 1 federální lékařské centrum ve státě Lagos. Koordinačním centrem je College of Medicine, University of Lagos (CMUL), Lagos, Nigérie.

Velikost vzorku S použitím vzorce pro podíly v paralelních studiích nadřazenosti a za předpokladu 20% incidence IUGR u SCD a předpokládaného 50% snížení IUGR s použitím LDA, jak zjistil Bujold et al, celkem 476 žen (238 žen na skupinu ) byla vypočtena tak, aby tato studie poskytla 90% sílu detekce poklesu IUGR na 5% hladině významnosti a umožnila 20% opotřebení.

Registrace a sběr dat Každá žena ve 12. až 28. týdnu těhotenství, která sama nahlásí SCD nebo je u ní při rutinním testování genotypu hemoglobinu zjištěna, bude provedena potvrzující elektroforéza hemoglobinu. Jde o to, abychom měli jednotnou diagnózu a abychom si byli jisti přesným fenotypem srpkovitých buněk. Každá žena s hemoglobinem SS nebo SC, která vyhovuje kritériím způsobilosti a poskytne informovaný souhlas, bude následně přijata. Budou randomizováni buď do skupiny LDA nebo do skupiny s placebem pomocí webového softwaru, zapečetěná obálka, v poměru 1:1 v blocích rozvrstvených podle středu. Pouze nezaslepený lékárník bude znát skutečné kódy a nebude v kontaktu s žádným z účastníků studie. Ti ve skupině LDA dostanou 100 mg aspirinu denně užívaných najednou těsně před spaním, zatímco ti ve skupině s placebem dostanou tabletu, která co do velikosti a tloušťky vypadá jako aktivní lék. Léky budou pokračovat do 36 týdnů nebo dodání, podle toho, co nastane dříve. Ženám bude stanovena frakce hemoglobinu pomocí HPLC, střední proud moči pro mikroskopii, kultivaci a citlivosti a při zápisu bude proveden úplný krevní obraz.

Ženy budou navštěvovány 2-4 týdně v prenatální poradně do 28. týdne a poté každý týden až do porodu. Při každé návštěvě bude měřena jejich tělesná hmotnost, krevní tlak, koncentrace hemoglobinu a analýza moči na bílkoviny a glukózu. Pokud je u účastníka se zvýšeným krevním tlakem (hypertenzí) zaznamenána proteinurie ≥1+ (≥30 mg/dl), odebere se vzorek moči pro odhad poměru proteinu ke kreatininu v moči (UPCR), aby se potvrdilo, zda je proteinurie významná, hodnota 30 mg/mmol bude považováno za významné. Jejich úplný krevní obraz bude opakován při porodu. Ve 20. týdnu podstoupí ultrazvukové vyšetření. Jejich saturace kyslíkem bude monitorována vedle dalších vitálních znaků, jako je tepová frekvence, krevní tlak, teplota a frekvence dýchání, kdykoli budou přijati do nemocnice. Při porodu budou děti zváženy nahé, aby se zjistila nízká porodní hmotnost na základě tabulky WHO INTERGROWTH-21st. Biopsie placenty budou odebrány pro histologii k identifikaci abnormalit, které mohou být spojeny s některými těhotenskými komplikacemi, jako je PE a IUGR.

Nežádoucí účinky budou zaznamenány na nežádoucím účinku CRF jako jakýkoli symptom, který se objeví nebo se zhorší po zahájení léčby studovanými léky. Závažnost (mírná, střední, závažná) nežádoucí příhody léku, vztah ke studovanému léku (podezřelý/nepodezřelý), trvání (datum zahájení a ukončení nebo pokračování při závěrečné zkoušce) a zda se jedná o závažnou nežádoucí příhodu (SAE) bude zaznamenán při každé návštěvě. Počítání pilulek bude provedeno při každé návštěvě. Budou uskutečněny upomínkové zprávy a hovory, které účastníkům připomenou, aby si vzali drogy a domluvili si schůzky. Účastníci, kteří zmeškají návštěvu, budou v případě potřeby sledováni do jejich domů, aby bylo možné minimalizovat ztráty.

Plán analýzy dat Analýza dat bude prováděna záměrem-to-treat. Kategorické proměnné budou vyjádřeny jako četnosti a procenta. Pro spojité proměnné bude proveden Shapiro-Wilkův test normality a normálně distribuovaná data budou prezentována jako průměr ± SD, zatímco data s nenormálním rozložením budou prezentována jako medián a interkvartilní rozsah (IQR). Riziko výskytu IUGR, perinatální smrti a dalších klíčových výsledných proměnných bude vypočítáno a porovnáno v obou skupinách. Bude provedena vícerozměrná regresní analýza, aby se určila pravděpodobnost každého z klíčových výsledků mezi ženami, které dostaly intervenci, s ohledem na ty, které ji nepodstoupily, po kontrole běžných zmatků. To bude prezentováno jako regresní koeficienty a jejich 95% intervaly spolehlivosti. Hladina významnosti bude nastavena na 5 %. Bude provedena postregresní analýza, aby se určila správnost konečného modelu. STATA verze 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) budou použity pro statistickou analýzu.

KONTROLA KVALITY A SPRÁVA DAT Data budou zadávána dvakrát s přiřazenými kódy. Data budou zachycována do elektronických formulářů kazuistik (CRF) při různých typech návštěv pacienta a po kontrole koordinátory na místě nahrána v reálném čase na centrální server. Budou se řídit pokyny uvedenými v SOP vypracovaném Výborem pro nakládání s daty a komunikaci pro sběr dat, zadávání dat a přenos dat, kompilaci a správu dat a kvalitu a bezpečnost dat.

ETICKÉ A ENVIRONMENTÁLNÍ ÚVAHY Klinická studie je registrována v Pan African Clinical Trials Registry (PACTR202001787519553) a má etické schválení od komisí pro zdravotní výzkum a etiku Fakultní nemocnice Lagos University, Idi-Araba (ADM/DST/HREC/APP/33). Státní univerzitní fakultní nemocnice, LASUTH (LREC/06/10/1318), Federální lékařské centrum, Ebute Metta (FMCEB/RET/0052), Komise pro zdravotní služby státu Lagos (LSHSC/2222/VOLIII) a Národní zdravotní výzkum a etika výbor (NHREC/01/01/2007-04/12/2020).

Osobní údaje účastníků budou přísně důvěrné. Všechna data budou bezpečně uložena v centrální elektronické databázi PI, která jako jediná bude mít přístup k centrálně shromážděným datům všech účastníků. Statistikovi bude umožněn přístup do elektronické databáze během statistické analýzy nebo kdykoli jindy, kdy ji hlavní výzkumný pracovník může požádat o přezkoumání údajů. Žádná z žen nebude nucena platit za jakýkoli aspekt studie, protože zkušební léky a vyšetřování budou nabízeny zdarma. Všichni účastníci dostanou své běžné léky (profylaxe malárie, profylaxe tetanovým toxoidem a suplementace kyselinou listovou) normálně. Všem bude během těhotenství podávána bezplatná profylaxe malárie a kyselina listová jako pobídka k účasti na výzkumu. Účastníci budou mít autonomii k účasti a právo odstoupit od studie, pokud si to přejí. Všichni účastníci budou mít stejná práva a kvalitní péči po celou dobu trvání výzkumu. Environmentální otázky se na tuto studii nevztahují.

MECHANISMUS MONITOROVÁNÍ A HODNOCENÍ Mechanismus M&E bude zahrnovat administrativní jádro sestávající z hlavního výzkumného pracovníka a koordinátora projektu na plný úvazek, který bude zajišťovat administrativní dohled a řízení výzkumné studie a koordinovat všechna interní a externí setkání výzkumných pracovníků a zaměstnanců. Bude ustaven Řídící výbor složený z PI, všech spoluřešitelů, koordinátorů na místě a zástupce pacientů, který bude monitorovat postup projektu a zajišťovat soulad s regulačními, fiskálními požadavky a požadavky na podávání zpráv. Budou také jmenováni monitorující klinických studií, kteří budou zodpovědní za sledování klinických studií. Rovněž bude ustavena Rada pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB).