Aspirina de dosis baja para prevenir la restricción del crecimiento intrauterino y la preeclampsia en el embarazo de células falciformes (PIPSICKLE) (PIPSICKLE)

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO La enfermedad de células falciformes (ECF), especialmente en el embarazo, representa una gran carga y, por lo tanto, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y las Naciones Unidas la designan como un problema mundial de salud pública. En Nigeria, muchas mujeres con SCD mueren debido a complicaciones del embarazo. Los cambios fisiológicos en el embarazo agravan la gravedad de las complicaciones del embarazo en mujeres con ECF. La tasa de mortalidad materna y la tasa de mortalidad perinatal en Nigeria hasta la fecha se han mantenido altas. Los trastornos hipertensivos del embarazo, que incluyen la preeclampsia (PE) es una de las principales causas de muerte materna y la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y el bajo peso al nacer (BPN) son las principales causas de muerte perinatal. Los resultados del embarazo en mujeres con SCD siguen un curso variable y, por lo tanto, es difícil identificar a aquellas que desarrollarán complicaciones durante el embarazo. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar estrategias rentables para prevenir complicaciones en esta categoría de mujeres. Sin embargo, muy pocos ensayos controlados aleatorios abordan su manejo y las guías para su tratamiento están respaldadas por evidencia de baja calidad. Se ha encontrado que la aspirina en dosis bajas (LDA) es beneficiosa en la prevención de la preeclampsia en mujeres embarazadas sin SCD. La guía NICE enumera varios factores de riesgo para la preeclampsia para los cuales se recomienda LDA, pero no se menciona a las mujeres con SCD que se sabe que tienen un alto riesgo de preeclampsia. Por lo tanto, esta investigación tiene como objetivo determinar si los medicamentos como LDA pueden ser beneficiosos para reducir las contribuciones de esta condición genética a las muertes maternas y perinatales en un entorno de bajos recursos como el nuestro, ahorrando así recursos económicos y físicos.

El objetivo de este ensayo clínico es determinar si la administración diaria de 100 mg de LDA desde las 12 a las 28 semanas de gestación hasta las 36 semanas reduce el riesgo de RCIU, PE, muertes perinatales o abortos espontáneos y otras complicaciones (drepanocíticas y no falciformes) en mujeres embarazadas con HbSS en comparación con el uso de placebo.

OBJETIVOS

1. Determinar el efecto del uso de LDA durante el embarazo en mujeres con HbSS y HbSC sobre el riesgo de RCIU, muerte perinatal o aborto espontáneo.
2. Determinar el efecto del uso de LDA durante el embarazo en mujeres con HbSS y HbSC sobre el riesgo de otras complicaciones maternas que incluyen PE, parto prematuro, número de crisis vasooclusivas, necesidad de transfusión de sangre, infecciones de las vías urinarias, infecciones de las vías respiratorias, síndrome torácico, placenta retenida, desprendimiento de placenta y sangrado vaginal.

METODOLOGÍA Diseño del estudio Un ensayo controlado aleatorizado de superioridad, doble ciego, paralelo y multicéntrico, con mujeres asignadas en una proporción de 1:1 en dos grupos, a saber, el grupo de dosis baja de aspirina (LDA) y el grupo de placebo.

Configuraciones y ubicaciones Los sitios de estudio incluyen 3 Hospitales Docentes en Lagos e Ife, Estado de Osun, 12 Hospitales Generales en Lagos y 1 Centro Médico Federal dentro del Estado de Lagos. El centro coordinador es la Facultad de Medicina de la Universidad de Lagos (CMUL), Lagos, Nigeria.

Tamaño de la muestra Utilizando la fórmula para proporciones en ensayos paralelos de superioridad y asumiendo una incidencia de RCIU del 20 % en SCD y esperando una reducción de RCIU del 50 % con el uso de LDA según lo detectado por Bujold et al, 476 mujeres en total (238 mujeres por grupo ) se calculó para dar a este estudio un poder del 90 % para detectar una disminución en el RCIU al nivel de significación del 5 % y permitir una deserción del 20 %.

Inscripción y recopilación de datos Cada mujer entre las 12 y las 28 semanas de gestación que autoinforma o se determina que tiene SCD en las pruebas de genotipo de hemoglobina de rutina, se realizará una electroforesis de hemoglobina de confirmación. Esto es para tener un diagnóstico uniforme y estar seguro del fenotipo exacto de células falciformes. Toda mujer con hemoglobina SS o SC que cumpla con los criterios de elegibilidad y dé su consentimiento informado será reclutada consecutivamente. Serán asignados aleatoriamente al grupo LDA o al grupo placebo utilizando un software basado en la web, sobre sellado, en una proporción de 1:1 en bloques estratificados según el centro. Solo un farmacéutico no cegado conocerá los códigos reales y no estará en contacto con ninguno de los participantes del estudio. Los del grupo LDA recibirán 100 mg de aspirina al día antes de acostarse, mientras que los del grupo placebo recibirán una tableta que se parece al fármaco activo en términos de tamaño y grosor. Los medicamentos se continuarán hasta las 36 semanas o el parto, lo que ocurra primero. Se analizará la fracción de hemoglobina de las mujeres mediante HPLC, se realizará un análisis de microscopía de la orina del chorro medio, cultivo y sensibilidad, y se realizará un hemograma completo en el momento de la inscripción.

Las mujeres serán vistas de 2 a 4 veces por semana en la clínica prenatal hasta las 28 semanas y luego semanalmente hasta el parto. Su peso corporal, presión arterial, concentración de hemoglobina y análisis de orina para proteínas y glucosa se medirán en cada visita. Si se registra proteinuria de ≥1+ (≥30 mg/dl) en un participante con presión arterial elevada (hipertensión), se recolectará una muestra de orina para estimar la proporción de proteína urinaria a creatinina (UPCR) para confirmar si la proteinuria es significativa, un valor de 30 mg/mmol se considerarán significativos. Su hemograma completo se repetirá en el momento del parto. Se les hará una ecografía a las 20 semanas. Se controlará su saturación de oxígeno además de otros signos vitales como la frecuencia del pulso, la presión arterial, la temperatura y la frecuencia respiratoria cada vez que ingresen en el hospital. En el momento del parto, se pesará a los bebés desnudos para detectar el bajo peso al nacer según el Gráfico INTERGROWTH-21st de la OMS. Se tomarán biopsias de placenta para histología a fin de identificar anomalías que podrían estar asociadas con algunas complicaciones del embarazo, como PE y IUGR.

Los eventos adversos se registrarán en el CRF de eventos adversos como cualquier síntoma que comience o empeore después de que se hayan comenzado los medicamentos del estudio. La gravedad (leve, moderada, grave) del evento adverso del fármaco, la relación con el fármaco del estudio (sospechoso/no sospechoso), la duración (fechas de inicio y finalización o si continúa en el examen final) y si constituye un evento adverso grave (SAE) se registrará en cada visita. Se hará un conteo de pastillas en cada visita. Se realizarán mensajes y llamadas de recordatorio para recordar a los participantes que tomen sus medicamentos y programen sus citas. Los participantes que pierdan una visita serán rastreados hasta sus casas, si es necesario, como una estrategia para minimizar las pérdidas durante el seguimiento.

Plan de análisis de datos El análisis de datos será por intención de tratar. Las variables categóricas se expresarán como frecuencias y porcentajes. Para las variables continuas, se realizará una prueba de normalidad de Shapiro-Wilk y los datos con distribución normal se presentarán como medias ± DE, mientras que los datos con distribución no normal se presentarán como mediana y rango intercuartílico (RIC). El riesgo de aparición de RCIU, muerte perinatal y otras variables de resultado clave se computarán y compararán en ambos grupos. Se realizará un análisis de regresión multivariable para determinar las probabilidades de cada uno de los resultados clave entre las mujeres que recibieron la intervención con respecto a las que no la recibieron, después de controlar los factores de confusión comunes. Esto se presentará como coeficientes de regresión y sus intervalos de confianza del 95%. El nivel de significación se fijará en el 5%. Se realizará un análisis posterior a la regresión para determinar la bondad de ajuste del modelo final. STATA versión 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, EE. UU.) se utilizará para el análisis estadístico.

CONTROL DE CALIDAD Y MANEJO DE DATOS Los datos serán ingresados ​​dos veces con códigos asignados. Los datos se capturarán en formularios de informes de casos electrónicos (CRF) en varios tipos de visitas de pacientes y se cargarán en tiempo real en el servidor central después de que los coordinadores del sitio los verifiquen. Seguirán las pautas especificadas en el SOP desarrollado por el comité de comunicaciones y manejo de datos para la recopilación, el ingreso y la transmisión de datos, la recopilación y gestión de datos y la calidad y seguridad de los datos.

CONSIDERACIONES ÉTICAS Y AMBIENTALES El ensayo clínico está registrado en el Registro Panafricano de Ensayos Clínicos (PACTR202001787519553) y cuenta con las aprobaciones éticas de los comités de Ética e Investigación en Salud del Hospital Docente de la Universidad de Lagos, Idi-Araba (ADM/DST/HREC/APP/3301), Lagos Hospital Docente de la Universidad Estatal, LASUTH (LREC/06/10/1318), Centro Médico Federal, Ebute Metta (FMCEB/RET/0052), Comisión de Servicios de Salud del Estado de Lagos (LSHSC/2222/VOLIII) y Ética e Investigación en Salud Nacional Comité (NHREC/01/01/2007-04/12/2020).

Los datos personales de los participantes se mantendrán en estricta confidencialidad. Todos los datos serán almacenados de forma segura en una base de datos electrónica central por el PI, que será el único que tendrá acceso a los datos de todos los participantes cotejados centralmente. Al estadístico se le otorgará acceso a la base de datos electrónica durante el análisis estadístico o en cualquier otro momento en que el IP pueda solicitarle que revise los datos. Ninguna de las mujeres pagará ningún aspecto del estudio, ya que los medicamentos de prueba y las investigaciones se ofrecerán sin costo alguno. Todos los participantes recibirán sus medicamentos de rutina (profilaxis contra la malaria, profilaxis con toxoide tetánico y suplementos de ácido fólico) normalmente. Se les dará profilaxis de malaria y ácido fólico gratis durante todo el embarazo como incentivo para participar en la investigación. Los participantes tendrán autonomía para participar y derecho a retirarse del estudio si así lo desean. Todos los participantes disfrutarán de los mismos derechos y atención de calidad durante toda la duración de la investigación. Las cuestiones ambientales no son aplicables a este estudio.

MECANISMO DE MONITOREO Y EVALUACIÓN El mecanismo de M&E incluirá un Núcleo Administrativo compuesto por el PI y un coordinador de proyecto de tiempo completo que proporcionará supervisión administrativa y gestión del estudio de investigación y coordinará todas las reuniones internas y externas de investigadores y personal. Se constituirá un Comité Directivo compuesto por IP, todos los co-investigadores, coordinadores de sitio y un representante de pacientes, y supervisará el progreso del proyecto y garantizará el cumplimiento de los requisitos normativos, fiscales y de informes. También se designarán los Monitores de Ensayos Clínicos que serán responsables del seguimiento del ensayo. También se constituirá una Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB).