Niska dawka aspiryny w zapobieganiu wewnątrzmacicznemu ograniczeniu wzrostu i stanowi przedrzucawkowemu w ciąży sierpowatokrwinkowej (PIPSICKLE) (PIPSICKLE)

UZASADNIENIE BADANIA Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCD), zwłaszcza w czasie ciąży, stanowi duże obciążenie i dlatego została uznana przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) i Organizację Narodów Zjednoczonych za globalny problem zdrowia publicznego. W Nigerii wiele kobiet z SCD umiera z powodu powikłań ciąży. Fizjologiczne zmiany zachodzące w ciąży pogarszają ciężkość powikłań ciąży u kobiet z SCD. Wskaźnik umieralności matek i śmiertelność okołoporodowa w Nigerii do tej pory pozostaje wysoki. Nadciśnieniowe zaburzenia ciąży, w tym stan przedrzucawkowy (PE), są główną przyczyną śmierci matek, a wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu (IUGR) i niska masa urodzeniowa (LBW) są głównymi przyczynami zgonów okołoporodowych. Wyniki ciąży u kobiet z SCD mają zmienny przebieg i dlatego trudno jest zidentyfikować te, u których wystąpią powikłania podczas ciąży. Istnieje zatem potrzeba opracowania opłacalnych strategii zapobiegania powikłaniom u tej kategorii kobiet. Jednak bardzo niewiele randomizowanych badań kontrolowanych dotyczy ich leczenia, a wytyczne dotyczące ich leczenia są poparte dowodami niskiej jakości. Stwierdzono, że niska dawka aspiryny (LDA) jest korzystna w zapobieganiu stanowi przedrzucawkowemu u kobiet w ciąży bez SCD. Wytyczne NICE wymieniają kilka czynników ryzyka stanu przedrzucawkowego, dla których zaleca się LDA, ale nie wspomina się o kobietach z SCD, o których wiadomo, że są w grupie wysokiego ryzyka stanu przedrzucawkowego. Badania te mają zatem na celu ustalenie, czy leki takie jak LDA mogą być korzystne w zmniejszaniu udziału tej choroby genetycznej w zgonach matek i okołoporodowych w warunkach o niskich zasobach, takich jak nasze, w konsekwencji oszczędzając zarówno zasoby ekonomiczne, jak i fizyczne.

Celem tego badania klinicznego jest ustalenie, czy codzienne podawanie 100 mg LDA od 12 - 28 tygodnia ciąży do 36 tygodnia ciąży zmniejsza ryzyko IUGR, PE, zgonów okołoporodowych lub poronień oraz innych powikłań (sierpowatych i niesierpowatych) u kobiet w ciąży z HbSS w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CELE

1. Określenie wpływu stosowania LDA w czasie ciąży u kobiet z HbSS i HbSC na ryzyko IUGR, zgonu okołoporodowego lub poronienia.
2. Określenie wpływu stosowania LDA w czasie ciąży u kobiet z HbSS i HbSC na ryzyko wystąpienia innych powikłań matczynych, w tym PE, porodu przedwczesnego, liczby przełomów naczynioruchowych, konieczności transfuzji krwi, zakażeń dróg moczowych, infekcji układu oddechowego, ostrych zespół piersiowy, zatrzymanie łożyska, odklejenie łożyska i krwawienie z pochwy.

METODOLOGIA Projekt badania Wieloośrodkowe, równoległe, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badanie z wyższością, z kobietami przydzielonymi w stosunku 1:1 do dwóch grup, mianowicie do grupy z małą dawką aspiryny (LDA) i do grupy placebo.

Ustawienia i lokalizacje Ośrodki badawcze obejmują 3 szpitale kliniczne w Lagos i Ife w stanie Osun, 12 szpitali ogólnych w Lagos i 1 Federalne Centrum Medyczne w stanie Lagos. Centrum koordynującym jest College of Medicine, University of Lagos (CMUL), Lagos, Nigeria.

Liczebność próby Stosując wzór na proporcje w równoległych badaniach wyższości i zakładając częstość występowania IUGR na poziomie 20% w SCD i spodziewając się 50% redukcji IUGR po zastosowaniu LDA, jak wykryli Bujold i wsp., łącznie 476 kobiet (238 kobiet w grupie ) zostało obliczone, aby dać temu badaniu 90% moc wykrywania spadku IUGR na 5% poziomie istotności i uwzględniając 20% ścieralność.

Rejestracja i gromadzenie danych Każda kobieta w wieku od 12 do 28 tygodni ciąży, która sama się zgłosi lub u której wykryto SCD w rutynowym badaniu genotypu hemoglobiny, zostanie wykonana potwierdzająca elektroforeza hemoglobiny. Ma to na celu uzyskanie jednolitej diagnozy i uzyskanie pewności co do dokładnego fenotypu anemii sierpowatej. Każda kobieta z hemoglobiną SS lub SC, która spełnia kryteria kwalifikacyjne i wyrazi świadomą zgodę, będzie kolejno rekrutowana. Zostaną losowo przydzieleni do grupy LDA lub grupy placebo za pomocą oprogramowania internetowego, zapieczętowanej koperty, w stosunku 1:1 w blokach podzielonych na warstwy według środka. Tylko niezaślepiony farmaceuta będzie znał aktualne kody i nie będzie miał kontaktu z żadnym z uczestników badania. Osoby z grupy LDA otrzymają 100 mg aspiryny dziennie przyjmowane jednorazowo tuż przed snem, podczas gdy osoby z grupy placebo otrzymają tabletkę, która wygląda jak aktywny lek pod względem wielkości i grubości. Leki będą kontynuowane do 36 tygodnia lub porodu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. U kobiet zostanie zbadana frakcja hemoglobiny metodą HPLC, badanie mikroskopowe moczu ze środkowego strumienia, posiew i badanie wrażliwości, a podczas rejestracji zostanie wykonana pełna morfologia krwi.

Kobiety będą widywane 2-4 razy w tygodniu w klinice prenatalnej do 28 tygodnia, a następnie co tydzień aż do porodu. Ich masa ciała, ciśnienie krwi, stężenie hemoglobiny i badanie moczu pod kątem białka i glukozy będą mierzone podczas każdej wizyty. Jeśli białkomocz ≥1+ (≥30 mg/dl) zostanie zarejestrowany u uczestnika z podwyższonym ciśnieniem krwi (nadciśnieniem), zostanie pobrana próbka moczu w celu oszacowania stosunku białka do kreatyniny w moczu (UPCR) w celu potwierdzenia, czy białkomocz jest znaczący, wartość 30 mg/mmol będzie uważane za znaczące. Ich pełna morfologia krwi zostanie powtórzona przy porodzie. W 20 tygodniu będą miały wykonane USG. Ich wysycenie tlenem będzie monitorowane oprócz innych parametrów życiowych, takich jak częstość tętna, ciśnienie krwi, temperatura i częstość oddechów, gdy zostaną przyjęci do szpitala. Po porodzie dzieci będą ważone nago, aby wykryć niską masę urodzeniową na podstawie wykresu WHO INTERGROWTH-21st. Biopsje łożyska zostaną pobrane do histologii w celu zidentyfikowania nieprawidłowości, które mogą być związane z niektórymi powikłaniami ciąży, takimi jak PE i IUGR.

Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane w CRF zdarzenia niepożądanego jako każdy objaw, który zaczyna się lub nasila po rozpoczęciu podawania badanych leków. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zdarzenia niepożądanego związanego z lekiem, związek z badanym lekiem (podejrzenie/niepodejrzenie), czas trwania (daty rozpoczęcia i zakończenia lub kontynuacja podczas badania końcowego) oraz to, czy stanowi ono poważne zdarzenie niepożądane (SAE) będą rejestrowane przy każdej wizycie. Liczenie pigułek będzie wykonywane podczas każdej wizyty. Zostaną wykonane wiadomości przypominające i telefony przypominające uczestnikom o zażyciu leków i umawianiu się na wizyty. Uczestnicy, którzy przegapią wizytę, zostaną w razie potrzeby odszukani w swoich domach, co jest strategią minimalizowania strat związanych z kontynuacją.

Plan analizy danych Analiza danych zostanie przeprowadzona zgodnie z zamiarem leczenia. Zmienne kategoryczne zostaną wyrażone jako częstości i procenty. Dla zmiennych ciągłych zostanie przeprowadzony test normalności Shapiro-Wilka, a dane o rozkładzie normalnym zostaną przedstawione jako średnie ± SD, natomiast dane o rozkładzie innym niż normalny zostaną przedstawione jako mediana i rozstęp międzykwartylowy (IQR). W obu grupach zostanie obliczone i porównane ryzyko wystąpienia IUGR, zgonu okołoporodowego i innych kluczowych zmiennych wynikowych. Przeprowadzona zostanie wielowymiarowa analiza regresji w celu określenia prawdopodobieństwa każdego z kluczowych wyników wśród kobiet, które otrzymały interwencję w odniesieniu do tych, które tego nie zrobiły, po uwzględnieniu typowych czynników zakłócających. Zostanie to przedstawione jako współczynniki regresji i ich 95% przedziały ufności. Poziom istotności zostanie ustalony na poziomie 5%. Przeprowadzona zostanie analiza postregresyjna w celu określenia dobroci dopasowania ostatecznego modelu. STATA wersja 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) zostaną wykorzystane do analizy statystycznej.

KONTROLA JAKOŚCI I ZARZĄDZANIE DANYMI Dane będą wprowadzane podwójnie z przypisanymi kodami. Dane będą rejestrowane w elektronicznych formularzach opisów przypadków (CRF) podczas różnych rodzajów wizyt pacjentów i przesyłane w czasie rzeczywistym na centralny serwer po sprawdzeniu przez koordynatorów ośrodka. Będą postępować zgodnie z wytycznymi określonymi w SOP opracowanym przez Komitet ds. Przetwarzania Danych i Komunikacji w zakresie gromadzenia, wprowadzania i przesyłania danych, kompilacji danych i zarządzania nimi oraz jakości i bezpieczeństwa danych.

WZGLĘDY ETYCZNE I ŚRODOWISKOWE Badanie kliniczne jest zarejestrowane w Panafrykańskim Rejestrze Badań Klinicznych (PACTR202001787519553) i posiada aprobaty etyczne wydane przez komisje ds. Stanowy Uniwersytecki Szpital Kliniczny, LASUTH (LREC/06/10/1318), Federalne Centrum Medyczne, Ebute Metta (FMCEB/RET/0052), Komisja Służby Zdrowia stanu Lagos (LSHSC/2222/VOLIII) oraz National Health Research and Ethics Komitet (NHREC/01/01/2007-04/12/2020).

Dane osobowe uczestników będą ściśle poufne. Wszystkie dane będą bezpiecznie przechowywane w centralnej elektronicznej bazie danych przez PI, który jako jedyny będzie miał dostęp do danych wszystkich uczestników zebranych centralnie. Statystyk uzyska dostęp do elektronicznej bazy danych podczas analizy statystycznej lub w dowolnym innym momencie, gdy PI może wymagać od niej przeglądu danych. Żadna z kobiet nie zostanie zmuszona do płacenia za jakikolwiek aspekt badania, ponieważ leki próbne i badania będą oferowane bezpłatnie. Wszyscy uczestnicy otrzymają swoje rutynowe leki (profilaktyka malarii, profilaktyka toksoidu tężcowego i suplementacja kwasu foliowego) normalnie. Bezpłatna profilaktyka malarii i kwas foliowy będą podawane im przez cały okres ciąży jako zachęta do udziału w badaniach. Uczestnicy będą mieli autonomię w uczestnictwie i prawo do wycofania się z badania, jeśli sobie tego życzą. Wszyscy uczestnicy będą mieli równe prawa i wysokiej jakości opiekę przez cały czas trwania badania. Kwestie środowiskowe nie dotyczą tego badania.

MECHANIZM MONITOROWANIA I OCENY Mechanizm M&E będzie obejmował Rdzeń Administracyjny składający się z PI i pełnoetatowego koordynatora projektu, który zapewni nadzór administracyjny i zarządzanie badaniem oraz koordynuje wszystkie wewnętrzne i zewnętrzne spotkania badaczy i personelu. Powołany zostanie Komitet Sterujący składający się z PI, wszystkich współbadaczy, koordynatorów ośrodka i przedstawiciela pacjentów, który będzie monitorował postęp projektu i zapewniał zgodność z wymogami regulacyjnymi, podatkowymi i sprawozdawczymi. Wyznaczeni zostaną również Monitorzy Badań Klinicznych, którzy będą odpowiedzialni za monitorowanie badań. Utworzona zostanie również Rada ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (DSMB).