Alacsony dózisú aszpirin a méhen belüli növekedési korlátozás és a preeclampsia megelőzésére sarlósejtes terhességben (PIPSICKLE) (PIPSICKLE)

A VIZSGÁLAT INDOKOLÁSA A sarlósejtes betegség (SCD) különösen a terhesség alatt nagy terhet jelent, ezért az Egészségügyi Világszervezet (WHO) és az Egyesült Nemzetek Szervezete globális közegészségügyi problémának minősítette. Nigériában sok SCD nő hal meg terhességi szövődmények miatt. A terhesség fiziológiai változásai súlyosbítják a terhességi szövődmények súlyosságát SCD-ben szenvedő nőknél. Az anyai halálozási arány és a perinatális halálozási arány Nigériában a mai napig magas maradt. A terhességi hipertóniás rendellenességek, beleértve a preeclampsiát (PE), az anyai halálozás vezető oka, az intrauterin növekedési korlátozás (IUGR) és az alacsony születési súly (LBW) a perinatális halálozások vezető okai. Az SCD-ben szenvedő nők terhességi kimenetele változó lefolyású, ezért nehéz azonosítani azokat, akiknél a terhesség alatt szövődmények alakulnak ki. Költséghatékony stratégiák kidolgozására van tehát szükség a szövődmények megelőzésére a nők e kategóriájában. Azonban nagyon kevés randomizált, kontrollált vizsgálat foglalkozik kezelésükkel, és a kezelésükre vonatkozó irányelveket alacsony minőségű bizonyítékok támasztják alá. Az alacsony dózisú aszpirint (LDA) jótékony hatásúnak találták a preeclampsia megelőzésében nem SCD-vel nem rendelkező terhes nőknél. A NICE irányelv számos olyan preeclampsia kockázati tényezőt sorol fel, amelyeknél az LDA javasolt, de nem tesz említést olyan SCD-ben szenvedő nőkről, akikről ismert, hogy nagy a preeclampsia kockázata. Ennek a kutatásnak tehát az a célja, hogy meghatározza, vajon az olyan gyógyszerek, mint az LDA, hasznosak lehetnek-e ennek a genetikai állapotnak az anyai és perinatális halálozáshoz való hozzájárulásában a miénkhez hasonló alacsony erőforrások mellett, ezáltal gazdasági és fizikai erőforrásokat is megtakaríthatnak.

Ennek a klinikai vizsgálatnak a célja annak megállapítása, hogy 100 mg LDA napi adagolása a terhesség 12-28. hetétől a 36. hétig csökkenti-e az IUGR, a PE, a perinatális halálozások vagy a vetélések és egyéb (sarlós és nem sarlós) szövődmények kockázatát. terhes HbSS nőknél a placebóval összehasonlítva.

CÉLKITŰZÉSEK

1. Meghatározni az LDA terhesség alatti alkalmazásának hatását HbSS és HbSC nőknél az IUGR, a perinatális halálozás vagy a vetélés kockázatára.
2. Az LDA terhesség alatti alkalmazásának hatásának meghatározása HbSS és HbSC nőknél az egyéb anyai szövődmények kockázatára, ideértve a PE, koraszülést, érelzáródásos krízisek számát, vérátömlesztés szükségességét, húgyúti fertőzések, légúti fertőzések, akut mellkasi szindróma, visszatartott placenta, placenta leválás és hüvelyi vérzés.

MÓDSZERTAN A vizsgálat felépítése Egy többközpontú párhuzamos, kettős vak, felsőbbrendűségi randomizált, kontrollált vizsgálat, amelyben a nőket 1:1 arányban osztották be két csoportba, nevezetesen az alacsony dózisú aszpirin (LDA) csoportba és a placebo csoportba.

Beállítások és helyek A tanulmányi helyszínek közé tartozik 3 oktatókórház Lagosban és Ife-ben, Osun államban, 12 általános kórház Lagosban és 1 Szövetségi Egészségügyi Központ Lagos államban. A koordináló központ a nigériai Lagosi Egyetem Orvostudományi Kollégiuma (CMUL).

A minta mérete A felsőbbrendűségi párhuzamos vizsgálatokban az arányok képletét használva, 20%-os IUGR előfordulását feltételezve SCD-ben, és 50%-os IUGR-csökkenést várva az LDA használatával, amint azt Bujold és munkatársai kimutatták, összesen 476 nő (csoportonként 238 nő) ) úgy számították ki, hogy ez a vizsgálat 90%-os teljesítményt ad az IUGR 5%-os szignifikanciaszinten történő csökkenésének kimutatására, és lehetővé teszi a 20%-os kopást.

Beiratkozás és adatgyűjtés Minden 12-28 hetes terhességi nőnél, aki a rutin hemoglobin-genotípus-vizsgálat során saját bevallása szerint SCD-vel rendelkezik, megerősítő hemoglobin-elektroforézist kell végezni. Ennek célja az egységes diagnózis és a pontos sarlósejtes fenotípus biztosítása. Minden olyan SS vagy SC hemoglobinnal rendelkező nőt, aki megfelel a jogosultsági feltételeknek, és beleegyezését adja, egymást követően felvesznek. Véletlenszerűen besorolják őket LDA-csoportba vagy placebo-csoportba egy web-alapú szoftver, a Sealed envelope, 1:1 arányban, központ szerint rétegzett blokkokban. Csak egy nem vak gyógyszerész lesz tisztában a tényleges kódokkal, és nem kerül kapcsolatba a vizsgálat egyik résztvevőjével sem. Az LDA-csoportba tartozók napi 100 mg aszpirint kapnak, közvetlenül lefekvés előtt, míg a placebót szedők egy tablettát kapnak, amely méretét és vastagságát tekintve úgy néz ki, mint a hatóanyag. A gyógyszereket 36 hétig vagy szülésig folytatják, attól függően, hogy melyik következik be korábban. A nőknél HPLC-vel megmérik a hemoglobinfrakciót, a középső vizeletet mikroszkóppal, tenyésztést és érzékenységet végeznek, és a beiratkozáskor teljes vérképet készítenek.

A nőket 28 hétig hetente 2-4 alkalommal látják el a terhesgondozóban, majd ezt követően hetente a szülésig. Minden látogatás alkalmával megmérik testtömegüket, vérnyomásukat, hemoglobinkoncentrációjukat, valamint fehérje- és glükózvizsgálatot. Ha ≥1+ (≥30mg/dl) proteinuriát regisztrálnak egy emelkedett vérnyomású (hipertóniás) résztvevőnél, vizeletmintát vesznek a vizelet fehérje-kreatinin arányának becsléséhez (UPCR), hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a proteinuria szignifikáns-e. A 30 mg/mmol érték szignifikánsnak tekinthető. Szüléskor megismétlik a teljes vérképüket. 20 hetesen ultrahangos vizsgálatot végeznek. Az oxigénszaturációjukat az egyéb létfontosságú jelek, például a pulzusszám, a vérnyomás, a hőmérséklet és a légzési frekvencia mellett minden alkalommal ellenőrizni fogják, amikor kórházba kerülnek. Szüléskor a csecsemőket meztelenül lemérik, hogy a WHO INTERGROWTH-21. táblázata alapján megállapítsák az alacsony születési súlyt. Placenta biopsziát vesznek szövettani vizsgálat céljából, hogy azonosítsák azokat a rendellenességeket, amelyek egyes terhességi szövődményekhez, például PE és IUGR társulhatnak.

A nemkívánatos eseményeket a CRF nemkívánatos eseményen minden olyan tünetként rögzítik, amely a vizsgálati gyógyszerek elkezdése után kezdődik vagy súlyosbodik. A gyógyszermellékhatás súlyossága (enyhe, közepesen súlyos, súlyos), a vizsgált gyógyszerrel való kapcsolat (gyanús/nem gyanított), időtartama (kezdési és befejezési dátum, vagy ha a záróvizsgánál folytatódik), és hogy súlyos nemkívánatos esemény-e (SAE) minden látogatáskor rögzítésre kerül. A tabletták számlálása minden látogatáskor megtörténik. Emlékeztető üzenetek és hívások készülnek, amelyek emlékeztetik a résztvevőket, hogy vegyék be a kábítószereiket és foglalják le időpontjaikat. Azokat a résztvevőket, akik elmulasztják a látogatást, szükség esetén a házukig követik, hogy minimalizálják a nyomon követendő veszteséget.

Adatelemzési terv Az adatelemzés a kezelés szándékával történik. A kategorikus változók gyakorisága és százaléka lesz kifejezve. A folytonos változók esetében Shapiro-Wilk normalitástesztet kell végrehajtani, és a normál eloszlású adatokat átlag ± SD, míg a nem normál eloszlású adatokat medián és interkvartilis tartomány (IQR) formájában jeleníti meg. Mindkét csoportban kiszámítják és összehasonlítják az IUGR előfordulásának kockázatát, a perinatális halálozást és más kulcsfontosságú kimeneti változókat. Többváltozós regressziós analízist végeznek, hogy meghatározzák az egyes kulcsfontosságú kimenetelek esélyeit azon nők körében, akik részesültek beavatkozásban, és azok között, akik nem részesültek, a gyakori zavaró tényezők ellenőrzése után. Ezt regressziós együtthatóként és azok 95%-os konfidencia intervallumaiként jelenítjük meg. A szignifikancia szintje 5% lesz. A végső modell illeszkedésének meghatározásához utóregressziós elemzést kell végezni. STATA verzió 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) fogják használni a statisztikai elemzéshez.

MINŐSÉGELLENŐRZÉS ÉS ADATKEZELÉS Az adatok duplán kerülnek bevitelre a hozzárendelt kódokkal. Az adatokat elektronikus esetjelentési űrlapokon (CRF) rögzítik a különböző típusú beteglátogatások során, és valós időben töltik fel a központi szerverre, miután azokat a helyszíni koordinátorok ellenőrizték. Az Adatkezelési és Kommunikációs Bizottság által kidolgozott, az adatgyűjtésre, adatrögzítésre és továbbításra, az adatgyűjtésre és kezelésre, valamint az adatminőségre és biztonságra vonatkozó SOP-ban meghatározott irányelveket követik.

ETIKAI ÉS KÖRNYEZETVÉDELMI SZEMPONTOK A klinikai vizsgálatot a Pan African Clinical Trials Registry (PACTR202001787519553) nyilvántartásba vették, és etikai jóváhagyással rendelkezik a Lagos University Teaching Hospital, Idi-Araba (ADM/DST/HREC/APP/APP) egészségügyi kutatási és etikai bizottságától. Állami Egyetemi Oktatókórház, LASUTH (LREC/06/10/1318), Szövetségi Egészségügyi Központ, Ebute Metta (FMCEB/RET/0052), Lagos állam Egészségügyi Szolgálat Bizottsága (LSHSC/2222/VOLIII) és Nemzeti Egészségügyi Kutatási és Etikai bizottság (NHREC/01/01/2007-04/12/2020).

A résztvevők személyes adatait szigorúan bizalmasan kezeljük. Minden adatot biztonságosan egy központi elektronikus adatbázisban tárol a PI, aki egyedüliként fér hozzá az összes résztvevő központilag összesített adataihoz. A statisztikus hozzáférést kap az elektronikus adatbázishoz a statisztikai elemzés során, vagy bármely más időpontban, amikor a PI megkövetelheti az adatok áttekintését. Egyik nőnek sem kell fizetnie a vizsgálat egyetlen aspektusáért sem, mivel a próbagyógyszereket és a vizsgálatokat ingyenesen ajánlják fel. Minden résztvevő megkapja a szokásos gyógyszereit (malária megelőzés, tetanusz toxoid megelőzés és folsav pótlás). Ingyenes maláriaprofilaxist és folsavat kapnak a terhesség alatt, ösztönözve a kutatásban való részvételt. A résztvevők önállóan részt vehetnek, és jogukban áll kilépni a vizsgálatból, ha ezt kívánják. Minden résztvevő egyenlő jogokat és minőségi ellátást élvez a kutatás teljes időtartama alatt. A környezetvédelmi kérdések nem vonatkoznak erre a tanulmányra.

MONITOROZÁSI ÉS ÉRTÉKELÉSI MECHANIZMUS Az M&E mechanizmus magában foglal egy adminisztratív magot, amely a PI-ből és egy teljes munkaidős projektkoordinátorból áll, aki ellátja a kutatási tanulmány adminisztratív felügyeletét és irányítását, valamint koordinálja a vizsgálók és a személyzet valamennyi belső és külső találkozóját. Létrejön egy irányítóbizottság, amely a PI-ből, az összes társvizsgálóból, helyszíni koordinátorból és a betegek képviselőjéből áll, és figyelemmel kíséri a projekt előrehaladását, és biztosítja a szabályozási, adóügyi és jelentéstételi követelmények betartását. Klinikai vizsgálati megfigyelőket is kijelölnek, akik a kísérletek monitorozásáért felelnek majd. Megalakul az Adat- és Biztonságfelügyeleti Testület (DSMB) is.