Aspirina a basso dosaggio per prevenire la restrizione della crescita intrauterina e la preeclampsia nella gravidanza con anemia falciforme (PIPSICKLE) (PIPSICKLE)

RAZIONALE DELLO STUDIO L'anemia falciforme (SCD), specialmente durante la gravidanza, rappresenta un problema di salute pubblica globale dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e dalle Nazioni Unite. In Nigeria, molte donne con SCD muoiono a causa di complicazioni durante la gravidanza. I cambiamenti fisiologici della gravidanza aggravano la gravità delle complicanze della gravidanza nelle donne con SCD. Il tasso di mortalità materna e il tasso di mortalità perinatale in Nigeria fino ad oggi è rimasto elevato. I disturbi ipertensivi della gravidanza, che include la preeclampsia (PE), sono una delle principali cause di morte materna e la restrizione della crescita intrauterina (IUGR) e il basso peso alla nascita (LBW) sono le principali cause di morte perinatale. Gli esiti della gravidanza nelle donne con SCD seguono un decorso variabile ed è quindi difficile identificare coloro che svilupperanno complicanze durante la gravidanza. Vi è quindi la necessità di sviluppare strategie economicamente vantaggiose per prevenire le complicanze in questa categoria di donne. Tuttavia pochissimi studi controllati randomizzati affrontano la loro gestione e le linee guida per il loro trattamento sono supportate da prove di bassa qualità. L'aspirina a basso dosaggio (LDA) si è rivelata utile nella prevenzione della preeclampsia nelle donne in gravidanza non SCD. La linea guida NICE elenca diversi fattori di rischio per la preeclampsia per i quali è raccomandata la LDA, ma non viene fatta menzione di donne con SCD note per essere ad alto rischio di preeclampsia. Questa ricerca è quindi mirata a determinare se farmaci come l'LDA possono essere utili nel ridurre i contributi di questa condizione genetica alle morti materne e perinatali in un contesto di risorse limitate come il nostro, risparmiando di conseguenza risorse economiche oltre che fisiche.

Lo scopo di questo studio clinico è determinare se la somministrazione giornaliera di 100 mg di LDA dalla 12a alla 28a settimana di gestazione fino alla 36a settimana riduca il rischio di IUGR, EP, morte perinatale o aborto spontaneo e altre complicazioni (correlate alla falce e non) nella donne HbSS in gravidanza rispetto all'uso del placebo.

OBIETTIVI

1. Per determinare l'effetto dell'uso di LDA durante la gravidanza nelle donne HbSS e HbSC sul rischio di IUGR, morte perinatale o aborto spontaneo.
2. Per determinare l'effetto dell'uso di LDA durante la gravidanza in donne con HbSS e HbSC sul rischio di altre complicanze materne tra cui EP, parto pretermine, numero di crisi vaso-occlusive, necessità di trasfusioni di sangue, infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio, sindrome toracica, ritenzione di placenta, distacco della placenta e sanguinamento vaginale.

METODOLOGIA Disegno dello studio Uno studio multicentrico parallelo, in doppio cieco, randomizzato controllato di superiorità, con le donne assegnate in un rapporto 1:1 in due gruppi, vale a dire il gruppo di aspirina a basso dosaggio (LDA) e il gruppo placebo.

Impostazioni e luoghi I siti di studio includono 3 ospedali universitari a Lagos e Ife, nello stato di Osun, 12 ospedali generali a Lagos e 1 centro medico federale nello stato di Lagos. Il centro di coordinamento è il College of Medicine, University of Lagos (CMUL), Lagos, Nigeria.

Dimensione del campione Usando la formula per le proporzioni negli studi paralleli di superiorità e assumendo un'incidenza di IUGR del 20% nella SCD e prevedendo una riduzione di IUGR del 50% con l'uso di LDA come rilevato da Bujold et al, 476 donne in totale (238 donne per gruppo ) è stato calcolato per dare a questo studio una potenza del 90% nel rilevare una diminuzione dell'IUGR al livello di significatività del 5% e consentire un attrito del 20%.

Arruolamento e raccolta dati Ogni donna tra la 12a e la 28a settimana di gestazione che si autodichiari o risulta affetta da SCD durante il test di routine del genotipo dell'emoglobina, verrà eseguita un'elettroforesi dell'emoglobina di conferma. Questo per avere una diagnosi uniforme e per essere certi dell'esatto fenotipo falciforme. Ogni donna con emoglobina SS o SC che soddisfi i criteri di ammissibilità e dia il consenso informato verrà reclutata consecutivamente. Saranno randomizzati nel gruppo LDA o nel gruppo placebo utilizzando un software basato sul Web, busta sigillata, in un rapporto 1: 1 in blocchi stratificati in base al centro. Solo un farmacista non cieco sarà a conoscenza dei codici effettivi e lei non sarà in contatto con nessuno dei partecipanti allo studio. Quelli del gruppo LDA riceveranno 100 mg di aspirina al giorno assunti in una volta appena prima di coricarsi, mentre quelli del gruppo placebo riceveranno una compressa che assomiglia al farmaco attivo in termini di dimensioni e spessore. I farmaci continueranno fino a 36 settimane o al parto, a seconda di quale evento si verifichi prima. Le donne avranno la loro frazione di emoglobina analizzata mediante HPLC, l'urina a medio flusso per la microscopia, la coltura e la sensibilità eseguite e l'emocromo verrà eseguito all'arruolamento.

Le donne saranno viste 2 - 4 settimanali nella clinica prenatale fino a 28 settimane e poi settimanalmente fino al parto. Ad ogni visita verranno misurati il ​​loro peso corporeo, la pressione sanguigna, la concentrazione di emoglobina e l'analisi delle urine per proteine ​​​​e glucosio. Se viene registrata una proteinuria ≥1+ (≥30mg/dl) in un partecipante con pressione sanguigna elevata (ipertensione), verrà raccolto un campione di urina per la stima del rapporto tra proteine ​​urinarie e creatinina (UPCR) per confermare se la proteinuria è significativa, un valore di 30 mg/mmol saranno considerati significativi. Il loro emocromo completo verrà ripetuto al momento del parto. Avranno un'ecografia a 20 settimane. La loro saturazione di ossigeno sarà monitorata in aggiunta ad altri segni vitali come frequenza cardiaca, pressione sanguigna, temperatura e frequenza respiratoria ogni volta che vengono ricoverati in ospedale. Al momento del parto, i bambini verranno pesati nudi per rilevare il basso peso alla nascita in base al grafico WHO INTERGROWTH-21st. Verranno prelevate biopsie della placenta per l'istologia per identificare anomalie che potrebbero essere associate ad alcune complicanze della gravidanza come EP e IUGR.

Gli eventi avversi verranno registrati nel CRF degli eventi avversi come qualsiasi sintomo che inizi o peggiori dopo l'inizio dei farmaci in studio. La gravità (lieve, moderata, grave) dell'evento avverso da farmaco, la relazione con il farmaco in studio (sospetto/non sospetto), la durata (date di inizio e fine o se si continua all'esame finale) e se costituisce un evento avverso grave (SAE) verrà registrato ad ogni visita. Il conteggio delle pillole verrà effettuato ad ogni visita. Verranno effettuati messaggi di promemoria e chiamate per ricordare ai partecipanti di assumere i farmaci e di fissare gli appuntamenti. I partecipanti che perdono una visita verranno rintracciati nelle loro case, se necessario, come strategia per ridurre al minimo le perdite da seguire.

Piano di analisi dei dati L'analisi dei dati avverrà per intenzione di trattare. Le variabili categoriali saranno espresse come frequenze e percentuali. Per le variabili continue, verrà eseguito un test di normalità di Shapiro-Wilk e i dati normalmente distribuiti saranno presentati come media ± DS, mentre i dati non normalmente distribuiti saranno presentati come mediana e intervallo interquartile (IQR). Il rischio di insorgenza di IUGR, morte perinatale e altre variabili di esito chiave saranno calcolate e confrontate in entrambi i gruppi. Verrà eseguita un'analisi di regressione multivariata per determinare le probabilità di ciascuno degli esiti chiave tra le donne che hanno ricevuto l'intervento rispetto a quelle che non l'hanno ricevuto, dopo aver controllato i fattori confondenti comuni. Questo sarà presentato come coefficienti di regressione e i loro intervalli di confidenza al 95%. Il livello di significatività sarà fissato al 5%. Verrà eseguita un'analisi post-regressione per determinare la bontà di adattamento del modello finale. STATA versione 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) verrà utilizzato per l'analisi statistica.

CONTROLLO QUALITÀ E GESTIONE DEI DATI I dati verranno inseriti due volte con i codici assegnati. I dati verranno acquisiti in moduli elettronici di segnalazione dei casi (CRF) in vari tipi di visita del paziente e caricati in tempo reale sul server centrale dopo essere stati controllati dai coordinatori del sito. Seguiranno le linee guida specificate nella SOP sviluppata dal comitato per la gestione e la comunicazione dei dati per la raccolta, l'immissione e la trasmissione dei dati, la compilazione e la gestione dei dati e la qualità e la sicurezza dei dati.

CONSIDERAZIONI ETICHE E AMBIENTALI La sperimentazione clinica è registrata nel Pan African Clinical Trials Registry (PACTR202001787519553) e dispone di approvazioni etiche da parte dei comitati di ricerca sanitaria ed etica del Lagos University Teaching Hospital, Idi-Araba (ADM/DST/HREC/APP/3301), Lagos State University Teaching Hospital, LASUTH (LREC/06/10/1318), Federal Medical Center, Ebute Metta (FMCEB/RET/0052), Health Service Commission of Lagos State (LSHSC/2222/VOLIII) e National Health Research and Ethics Comitato (NHREC/01/01/2007-04/12/2020).

I dati personali dei partecipanti saranno mantenuti strettamente riservati. Tutti i dati saranno archiviati in modo sicuro in un database elettronico centrale dal PI che sarà l'unico ad avere accesso ai dati di tutti i partecipanti raccolti centralmente. Allo statistico sarà concesso l'accesso al database elettronico durante l'analisi statistica o in qualsiasi altro momento in cui il PI potrebbe richiederle di rivedere i dati. Nessuna delle donne sarà costretta a pagare per alcun aspetto dello studio poiché i farmaci sperimentali e le indagini saranno offerti gratuitamente. Tutti i partecipanti riceveranno normalmente i loro farmaci di routine (profilassi della malaria, profilassi del tossoide del tetano e integrazione di acido folico). La profilassi contro la malaria e l'acido folico saranno somministrati gratuitamente durante tutta la gravidanza come incentivo per la partecipazione alla ricerca. I partecipanti avranno l'autonomia di partecipare e il diritto di ritirarsi dallo studio se lo desiderano. Tutti i partecipanti godranno di pari diritti e cure di qualità per tutta la durata della ricerca. Le questioni ambientali non sono applicabili a questo studio.

MECCANISMO DI MONITORAGGIO E VALUTAZIONE Il meccanismo di M&E includerà un nucleo amministrativo composto dal PI e da un coordinatore di progetto a tempo pieno che fornirà la supervisione amministrativa e la gestione dello studio di ricerca e coordinerà tutte le riunioni interne ed esterne dei ricercatori e del personale. Verrà costituito un comitato direttivo composto da PI, tutti i co-ricercatori, i coordinatori del sito e un rappresentante dei pazienti, che monitorerà l'avanzamento del progetto e garantirà la conformità ai requisiti normativi, fiscali e di segnalazione. Saranno nominati anche i monitor della sperimentazione clinica che saranno responsabili del monitoraggio della sperimentazione. Sarà inoltre costituito un Data and Safety Monitoring Board (DSMB).