Niedrig dosiertes Aspirin zur Vorbeugung von intrauteriner Wachstumsrestriktion und Präeklampsie bei Sichelzellenschwangerschaft (PIPSICKLE) (PIPSICKLE)

STUDIENBEGRÜNDUNG Die Sichelzellkrankheit (SCD) stellt insbesondere in der Schwangerschaft eine große Belastung dar und wird daher von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und den Vereinten Nationen als globales Problem der öffentlichen Gesundheit bezeichnet. In Nigeria sterben viele SCD-Frauen an Schwangerschaftskomplikationen. Die physiologischen Veränderungen in der Schwangerschaft verschlimmern die Schwere der Schwangerschaftskomplikationen bei Frauen mit SCD. Die Müttersterblichkeitsrate und die perinatale Sterblichkeitsrate in Nigeria sind bis heute hoch geblieben. Hypertensive Schwangerschaftsstörungen, zu denen Präeklampsie (PE) gehört, sind eine der Hauptursachen für mütterlichen Tod, und intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR) und niedriges Geburtsgewicht (LBW) sind Hauptursachen für perinatale Todesfälle. Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen mit SCD folgen einem variablen Verlauf und es ist daher schwierig, diejenigen zu identifizieren, die während der Schwangerschaft Komplikationen entwickeln werden. Es besteht daher die Notwendigkeit, kosteneffektive Strategien zu entwickeln, um Komplikationen bei dieser Kategorie von Frauen zu verhindern. Allerdings befassen sich nur sehr wenige randomisierte kontrollierte Studien mit ihrem Management, und Leitlinien für ihre Behandlung werden durch Evidenz von niedriger Qualität gestützt. Niedrig dosiertes Aspirin (LDA) hat sich bei der Prävention von Präeklampsie bei schwangeren Frauen ohne SCD als vorteilhaft erwiesen. Die NICE-Leitlinie listet mehrere Risikofaktoren für Präeklampsie auf, für die LDA empfohlen wird, erwähnt jedoch keine Frauen mit SCD, die bekanntermaßen ein hohes Risiko für Präeklampsie haben. Diese Forschung zielt daher darauf ab, festzustellen, ob Medikamente wie LDA bei der Reduzierung der Beiträge dieser genetischen Erkrankung zu mütterlichen und perinatalen Todesfällen in einer Umgebung mit geringen Ressourcen wie der unseren von Vorteil sein können, wodurch sowohl wirtschaftliche als auch physische Ressourcen gespart werden.

Das Ziel dieser klinischen Studie ist es festzustellen, ob die tägliche Verabreichung von 100 mg LDA von der 12. bis zur 28. Schwangerschaftswoche bis zur 36. Schwangerschaftswoche das Risiko von IUGR, PE, perinatalen Todesfällen oder Fehlgeburten und anderen Komplikationen (in Zusammenhang mit Sichel und Nichtsichel) verringert schwangere HbSS-Frauen im Vergleich zur Anwendung von Placebo.

ZIELE

1. Bestimmung der Wirkung der Anwendung von LDA während der Schwangerschaft bei HbSS- und HbSC-Frauen auf das Risiko von IUGR, perinatalem Tod oder Fehlgeburt.
2. Bestimmung der Wirkung der Anwendung von LDA während der Schwangerschaft bei HbSS- und HbSC-Frauen auf das Risiko anderer mütterlicher Komplikationen einschließlich LE, Frühgeburt, Anzahl vasookklusiver Krisen, Notwendigkeit einer Bluttransfusion, Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen, akut Thoraxsyndrom, zurückbehaltene Plazenta, Plazentalösung und vaginale Blutungen.

METHODIK Studiendesign Eine multizentrische, parallele, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Überlegenheitsstudie, bei der die Frauen im Verhältnis 1:1 in zwei Gruppen eingeteilt wurden, nämlich die Gruppe mit niedrig dosiertem Aspirin (LDA) und die Placebo-Gruppe.

Einstellungen und Standorte Zu den Studienstandorten gehören 3 Lehrkrankenhäuser in Lagos und Ife im Bundesstaat Osun, 12 allgemeine Krankenhäuser in Lagos und 1 Bundesmedizinisches Zentrum im Bundesstaat Lagos. Das koordinierende Zentrum ist das College of Medicine, University of Lagos (CMUL), Lagos, Nigeria.

Stichprobengröße Unter Verwendung der Formel für die Proportionen in Parallelstudien zur Überlegenheit und unter der Annahme einer IUGR-Inzidenz von 20 % bei SCD und der Erwartung einer 50 %igen IUGR-Reduktion durch die Verwendung von LDA, wie von Bujold et al. festgestellt, wurden insgesamt 476 Frauen (238 Frauen pro Gruppe ) wurde berechnet, um dieser Studie eine 90-prozentige Aussagekraft zum Nachweis einer Abnahme des IUGR auf dem 5-prozentigen Signifikanzniveau zu geben und eine 20-prozentige Fluktuation zuzulassen.

Anmeldung und Datenerhebung Bei jeder Frau in der 12. bis 28. Schwangerschaftswoche, die selbst berichtet oder bei routinemäßigen Hämoglobin-Genotyptests festgestellt wird, dass sie SCD hat, wird eine bestätigende Hämoglobin-Elektrophorese durchgeführt. Dies dient der einheitlichen Diagnose und Gewissheit über den genauen Sichelzellen-Phänotyp. Jede Frau mit Hämoglobin SS oder SC, die die Eignungskriterien erfüllt und eine Einverständniserklärung abgibt, wird nacheinander rekrutiert. Sie werden unter Verwendung einer webbasierten Software, Sealed Envelope, in einem Verhältnis von 1:1 in nach Zentrum stratifizierten Blöcken entweder in die LDA-Gruppe oder in die Placebo-Gruppe randomisiert. Nur eine unverblindete Apothekerin kennt die tatsächlichen Codes und wird mit keinem der Studienteilnehmer in Kontakt treten. Diejenigen in der LDA-Gruppe erhalten täglich 100 mg Aspirin, die unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen werden, während diejenigen in der Placebo-Gruppe eine Tablette erhalten, die in Bezug auf Größe und Dicke wie das aktive Medikament aussieht. Die Medikamente werden bis 36 Wochen oder bis zur Entbindung fortgesetzt, je nachdem, was früher eintritt. Die Hämoglobinfraktion der Frauen wird durch HPLC untersucht, Mittelstrahlurin für die Mikroskopie, Kultur und Sensitivität durchgeführt und ein vollständiges Blutbild wird bei der Einschreibung durchgeführt.

Die Frauen werden bis zur 28. SSW 2 - 4 Wochen in der Schwangerensprechstunde und danach wöchentlich bis zur Entbindung untersucht. Bei jedem Besuch werden Körpergewicht, Blutdruck, Hämoglobinkonzentration und Urinanalyse auf Eiweiß und Glukose gemessen. Wenn bei einem Teilnehmer mit erhöhtem Blutdruck (Hypertonie) eine Proteinurie von ≥ 1+ (≥ 30 mg/dl) festgestellt wird, wird eine Urinprobe zur Bestimmung des Verhältnisses von Protein zu Kreatinin im Urin (UPCR) entnommen, um zu bestätigen, ob die Proteinurie signifikant ist, ein Wert von 30 mg/mmol werden als signifikant angesehen. Ihr großes Blutbild wird bei der Geburt wiederholt. Sie werden nach 20 Wochen eine Ultraschalluntersuchung haben. Ihre Sauerstoffsättigung wird zusätzlich zu anderen Vitalparametern wie Pulsfrequenz, Blutdruck, Temperatur und Atemfrequenz überwacht, wenn sie ins Krankenhaus eingeliefert werden. Bei der Geburt werden die Babys nackt gewogen, um ein niedriges Geburtsgewicht basierend auf dem WHO INTERGROWTH-21st Chart festzustellen. Plazentabiopsien werden für die Histologie entnommen, um Anomalien zu identifizieren, die mit einigen Schwangerschaftskomplikationen wie PE und IUGR in Verbindung gebracht werden könnten.

Unerwünschte Ereignisse werden auf dem CRF als unerwünschtes Ereignis als jedes Symptom aufgezeichnet, das nach Beginn der Studienmedikation auftritt oder sich verschlimmert. Die Schwere (leicht, mittel, schwer) des unerwünschten Arzneimittelereignisses, Beziehung zum Studienmedikament (verdacht/nicht vermutet), Dauer (Start- und Enddatum oder bei Fortsetzung bei der Abschlussprüfung) und ob es sich um ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) handelt wird bei jedem Besuch protokolliert. Die Pillenzählung wird bei jedem Besuch durchgeführt. Es werden Erinnerungsnachrichten und Anrufe getätigt, um die Teilnehmer daran zu erinnern, ihre Medikamente einzunehmen und ihre Termine zu vereinbaren. Teilnehmer, die einen Besuch verpassen, werden bei Bedarf zu ihren Häusern zurückverfolgt, um den Verlust bei der Nachverfolgung zu minimieren.

Datenanalyseplan Die Datenanalyse erfolgt nach Behandlungsabsicht. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze ausgedrückt. Für kontinuierliche Variablen wird ein Shapiro-Wilk-Normalitätstest durchgeführt, und normalverteilte Daten werden als Mittelwerte ± SD dargestellt, während nicht normalverteilte Daten als Median und Interquartilbereich (IQR) dargestellt werden. Das Risiko des Auftretens von IUGR, perinatalem Tod und anderen wichtigen Ergebnisvariablen werden in beiden Gruppen berechnet und verglichen. Eine multivariate Regressionsanalyse wird durchgeführt, um die Wahrscheinlichkeit jedes der wichtigsten Ergebnisse bei Frauen, die die Intervention erhalten haben, im Vergleich zu denen, die dies nicht erhalten haben, zu bestimmen, nachdem gemeinsame Confounder kontrolliert wurden. Dies wird als Regressionskoeffizienten und ihre 95 %-Konfidenzintervalle dargestellt. Das Signifikanzniveau wird auf 5 % festgelegt. Eine Nachregressionsanalyse wird durchgeführt, um die Anpassungsgüte des endgültigen Modells zu bestimmen. STATA-Version 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) werden für die statistische Auswertung verwendet.

QUALITÄTSKONTROLLE UND DATENMANAGEMENT Daten werden doppelt mit zugeordneten Codes eingegeben. Die Daten werden bei verschiedenen Arten von Patientenbesuchen in elektronischen Fallberichtsformularen (CRF) erfasst und nach Überprüfung durch die Standortkoordinatoren in Echtzeit auf den zentralen Server hochgeladen. Sie werden die Richtlinien befolgen, die in der SOP angegeben sind, die vom Datenverarbeitungs- und Kommunikationsausschuss für die Datenerfassung, Dateneingabe und -übertragung, Datenzusammenstellung und -verwaltung sowie Datenqualität und -sicherheit entwickelt wurden.

ETHISCHE UND UMWELTBEZOGENE ÜBERLEGUNGEN Die klinische Studie ist im Pan African Clinical Trials Registry (PACTR202001787519553) registriert und verfügt über ethische Genehmigungen der Gesundheitsforschungs- und Ethikkommissionen des Lagos University Teaching Hospital, Idi-Araba (ADM/DST/HREC/APP/3301), Lagos State University Teaching Hospital, LASUTH (LREC/06/10/1318), Federal Medical Center, Ebute Metta (FMCEB/RET/0052), Health Service Commission of Lagos State (LSHSC/2222/VOLIII) und National Health Research and Ethics Ausschuss (NHREC/01.01.2007-04.12.2020).

Persönliche Daten der Teilnehmer werden streng vertraulich behandelt. Alle Daten werden sicher in einer zentralen elektronischen Datenbank durch den PI gespeichert, der als einziger Zugriff auf die zentral gesammelten Daten aller Teilnehmer hat. Der Statistikerin wird während der statistischen Analyse oder zu jedem anderen Zeitpunkt, zu dem der PI sie zur Überprüfung der Daten auffordert, Zugang zur elektronischen Datenbank gewährt. Keine der Frauen muss für irgendeinen Aspekt der Studie bezahlen, da Versuchsmedikamente und Untersuchungen kostenlos angeboten werden. Alle Teilnehmer erhalten ihre Routinemedikamente (Malariaprophylaxe, Tetanustoxoidprophylaxe und Folsäuresupplementierung) normal. Als Anreiz für die Teilnahme an der Forschung erhalten sie während der gesamten Schwangerschaft kostenlose Malariaprophylaxe und Folsäure. Die Teilnehmer haben Autonomie zur Teilnahme und ein Recht, von der Studie zurückzutreten, wenn sie dies wünschen. Alle Teilnehmer genießen während der gesamten Dauer der Forschung gleiche Rechte und eine qualitativ hochwertige Betreuung. Umweltaspekte sind für diese Studie nicht relevant.

ÜBERWACHUNGS- UND BEWERTUNGSMECHANISMUS Der M&E-Mechanismus wird einen administrativen Kern umfassen, der aus dem PI und einem Vollzeit-Projektkoordinator besteht, der die administrative Aufsicht und Verwaltung der Forschungsstudie übernimmt und alle internen und externen Treffen von Forschern und Mitarbeitern koordiniert. Es wird ein Lenkungsausschuss aus PI, allen Co-Ermittlern, Standortkoordinatoren und einem Patientenvertreter gebildet, der den Projektfortschritt überwacht und die Einhaltung gesetzlicher, steuerlicher und Berichtsanforderungen sicherstellt. Es werden auch Clinical Trial Monitors ernannt, die für die Studienüberwachung verantwortlich sind. Außerdem wird ein Data and Safety Monitoring Board (DSMB) eingerichtet.