Pieniannoksinen aspiriini kohdunsisäisen kasvun rajoittumisen ja preeklampsian ehkäisyyn sirppisoluraskaudessa (PIPSICKLE) (PIPSICKLE)

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT Sirppisolutauti (SCD) erityisesti raskauden aikana on suuri taakka, ja siksi Maailman terveysjärjestö (WHO) ja Yhdistyneet Kansakunnat ovat määrittäneet sen maailmanlaajuiseksi kansanterveysongelmaksi. Nigeriassa monet SCD-naiset kuolevat raskauden komplikaatioihin. Fysiologiset muutokset raskauden aikana pahentavat raskauskomplikaatioiden vakavuutta naisilla, joilla on SCD. Äitiyskuolleisuus ja perinataalinen kuolleisuus on Nigeriassa tähän asti pysynyt korkeana. Raskauden hypertensiiviset häiriöt, mukaan lukien preeklampsia (PE), ovat johtava äitien kuolinsyy ja kohdunsisäisen kasvun rajoitus (IUGR) ja alhainen syntymäpaino (LBW) ovat johtavia perinataalisten kuolemien syitä. SCD-tautia sairastavien naisten raskauden lopputulos vaihtelee, ja siksi on vaikeaa tunnistaa niitä, joille kehittyy komplikaatioita raskauden aikana. Siksi on tarpeen kehittää kustannustehokkaita strategioita komplikaatioiden ehkäisemiseksi tässä naisten ryhmässä. Kuitenkin hyvin harvat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset koskevat niiden hoitoa, ja niiden hoitoa koskevat suuntaviivat tukevat heikkolaatuisia todisteita. Pienen annoksen aspiriinin (LDA) on havaittu olevan hyödyllinen preeklampsian ehkäisyssä ei-SCD-raskaana olevilla naisilla. NICE-ohjeessa luetellaan useita preeklampsian riskitekijöitä, joihin LDA:ta suositellaan, mutta ei mainita naisia, joilla on SCD ja joilla tiedetään olevan suuri preeklampsian riski. Tämän tutkimuksen tavoitteena on siksi selvittää, voivatko LDA:n kaltaiset lääkkeet olla hyödyllisiä vähentämään tämän geneettisen sairauden osuutta äitiys- ja synnytyskuolemiin meidän kaltaisissamme vähäresursseissa, mikä säästää taloudellisia ja fyysisiä resursseja.

Tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on selvittää, vähentääkö päivittäinen 100 mg:n LDA:n antaminen 12–28 raskausviikolla 36 viikkoon asti IUGR:n, PE:n, perinataalisten kuolemantapausten tai keskenmenojen ja muiden komplikaatioiden (sirkkoon ja ei-sirkkoon liittyvien) riskiä raskaana oleville HbSS- naisille verrattuna lumelääkkeeseen.

TAVOITTEET

1. Määrittää LDA:n käytön raskauden aikana HbSS- ja HbSC-naisilla IUGR:n, perinataalisen kuoleman tai keskenmenon riskiin.
2. LDA:n raskaudenaikaisen käytön vaikutuksen määrittäminen HbSS- ja HbSC-naisilla muiden äidin komplikaatioiden riskiin, mukaan lukien PE, ennenaikainen synnytys, vaso-okklusiivisten kriisien lukumäärä, verensiirron tarve, virtsatieinfektiot, hengitystieinfektiot, akuutit rintakehän oireyhtymä, jäänyt istukka, istukan irtoaminen ja verenvuoto emättimestä.

MENETELMÄT Tutkimuksen suunnittelu Monikeskusinen rinnakkainen, kaksoissokkoutettu, ylivoimainen satunnaistettu kontrolloitu koe, jossa naiset jaettiin suhteessa 1:1 kahteen ryhmään, nimittäin pieniannoksisen aspiriinin (LDA) ryhmään ja plaseboryhmään.

Asetukset ja sijainnit Tutkimuskohteita ovat 3 opetussairaalaa Lagosissa ja Ifessä Osunin osavaltiossa, 12 yleissairaalaa Lagosissa ja 1 liittovaltion lääketieteellinen keskus Lagosin osavaltiossa. Koordinoiva keskus on College of Medicine, University of Lagos (CMUL), Lagos, Nigeria.

Otoskoko Käytettäessä suhteiden kaavaa paremmuustutkimuksissa ja olettaen IUGR:n esiintyvyyden olevan 20 % SCD:ssä ja odotettaessa IUGR:n vähenemistä 50 % käytettäessä LDA:ta, kuten Bujold ym. ovat havainneet, yhteensä 476 naista (238 naista ryhmää kohden) ) laskettiin antamaan tälle tutkimukselle 90 %:n teho havaita IUGR:n lasku 5 %:n merkitsevyystasolla ja sallia 20 %:n kulumisen.

Ilmoittautuminen ja tiedonkeruu Jokaiselle 12–28 raskausviikolla olevalle naiselle, joka ilmoittaa itse tai jolla on SCD rutiininomaisessa hemoglobiinigenotyyppitutkimuksessa, tehdään vahvistava hemoglobiinielektroforeesi. Tämä on yhtenäisen diagnoosin saamiseksi ja tarkan sirppisolufenotyypin varmistaminen. Jokainen nainen, jolla on hemoglobiini SS tai SC ja joka täyttää kelpoisuusvaatimukset ja antaa tietoisen suostumuksen, rekrytoidaan peräkkäin. Heidät satunnaistetaan joko LDA- tai plaseboryhmään käyttämällä web-pohjaista ohjelmistoa, Sealed envelope, suhteessa 1:1 lohkoissa, jotka on kerrostettu keskustan mukaan. Vain sokeamaton apteekki on tietoinen todellisista koodeista, eikä hän ole yhteydessä kenenkään tutkimuksen osallistujaan. LDA-ryhmään kuuluvat saavat 100 mg aspiriinia päivittäin heti ennen nukkumaanmenoa, kun taas lumeryhmässä tabletin, joka näyttää kooltaan ja paksuudeltaan vaikuttavalta lääkkeeltä. Lääkkeitä jatketaan 36 viikkoon tai synnytykseen sen mukaan, kumpi tulee aikaisemmin. Naisten hemoglobiinifraktio määritetään HPLC:llä, välivirtsan mikroskooppi, viljely ja herkkyys sekä täydellinen verenkuva tehdään ilmoittautumisen yhteydessä.

Naisia ​​nähdään synnytysneuvolalla 2-4 viikossa 28 viikkoon asti ja sen jälkeen viikoittain synnytykseen asti. Heidän painonsa, verenpaineensa, hemoglobiinipitoisuutensa ja virtsan proteiini- ja glukoosianalyysit mitataan jokaisella käynnillä. Jos proteinuriaa ≥1+ (≥30mg/dl) rekisteröidään osallistujalla, jolla on kohonnut verenpaine (hypertensio), virtsanäyte otetaan virtsan proteiini-kreatiniinisuhteen arvioimiseksi (UPCR) sen varmistamiseksi, onko proteinuria merkittävää. 30 mg/mmol katsotaan merkittäväksi. Heidän täydellinen verenkuvansa toistetaan synnytyksen yhteydessä. Heille tehdään ultraääni 20 viikon kuluttua. Heidän happisaturaatiotaan seurataan muiden elintärkeiden merkkien, kuten pulssin, verenpaineen, lämpötilan ja hengitystiheyden, lisäksi aina, kun heidät otetaan sairaalaan. Synnytyksen yhteydessä vauvat punnitaan alasti alhaisen syntymäpainon havaitsemiseksi WHO INTERGROWTH-21st Chart -taulukon perusteella. Istukasta otetaan koepalat histologiaa varten sellaisten poikkeavuuksien tunnistamiseksi, jotka voivat liittyä joihinkin raskauden komplikaatioihin, kuten PE ja IUGR.

Haittatapahtumat kirjataan haittatapahtumaan CRF kaikkina oireina, jotka alkavat tai pahenevat tutkimuslääkkeiden käytön aloittamisen jälkeen. Lääkkeen haittatapahtuman vakavuus (lievä, kohtalainen, vakava), suhde tutkimuslääkkeeseen (epäilty/ei epäilty), kesto (alkamis- ja lopetuspäivät tai jos se jatkuu loppututkimuksessa) ja onko kyseessä vakava haittatapahtuma (SAE) tallennetaan jokaisella käynnillä. Pillerit lasketaan jokaisella käynnillä. Muistutusviestit ja soitto muistutetaan osallistujia huumeiden ottamisesta ja ajanvarauksesta. Vierailusta väliin jääneet osallistujat jäljitetään tarvittaessa koteihinsa strategiana minimoida seurannan menetys.

Tietojen analysointisuunnitelma Tietojen analysointi tehdään tarkoituksenmukaisesti. Kategoriset muuttujat ilmaistaan ​​taajuuksina ja prosentteina. Jatkuville muuttujille suoritetaan Shapiro-Wilk-normaalisuustesti, ja normaalijakauman tiedot esitetään keskiarvoina ± SD, kun taas ei-normaalijakautumat tiedot esitetään mediaani- ja interkvartiilivälinä (IQR). IUGR:n, perinataalisen kuoleman ja muiden keskeisten tulosmuuttujien riskit lasketaan ja niitä verrataan molemmissa ryhmissä. Monimuuttujaregressioanalyysi suoritetaan, jotta voidaan määrittää kunkin keskeisen tuloksen todennäköisyydet toimenpiteen saaneilla naisilla verrattuna niihin, jotka eivät saaneet, sen jälkeen, kun yleisten sekaannusten hallinta on tehty. Tämä esitetään regressiokertoimina ja niiden 95 %:n luottamusvälinä. Merkitystasoksi asetetaan 5 %. Jälkiregressioanalyysi suoritetaan lopullisen mallin sopivuuden määrittämiseksi. STATA-versio 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) käytetään tilastolliseen analyysiin.

LAADUNVALVONTA JA TIETOJEN HALLINTA Tiedot syötetään kahdesti määritetyillä koodeilla. Tiedot kerätään sähköisillä tapausraporttilomakkeilla (CRF) eri potilaskäyntityypeillä ja ladataan reaaliajassa keskuspalvelimelle sen jälkeen, kun paikan koordinaattorit ovat tarkastaneet ne. He noudattavat Tiedonkäsittely- ja viestintätoimikunnan laatimassa SOP:ssa määriteltyjä tiedonkeruu-, tiedonsyöttö- ja siirto-, tiedonkeruu- ja -hallintaohjeita sekä tiedon laatua ja turvallisuutta.

EETTISET JA YMPÄRISTÖNÄKÖKOHDAT Kliininen tutkimus on rekisteröity Pan African Clinical Trials Registry -rekisteriin (PACTR202001787519553) ja sillä on eettiset hyväksynnät Lagosin yliopistollisen opetussairaalan Idi-Araban terveystutkimus- ja eettisiltä komiteoilta (ADM/DST/HREC1/APP), Lagos/APP/330 State University Teaching Hospital, LASUTH (LREC/06/10/1318), Federal Medical Centre, Ebute Metta (FMCEB/RET/0052), Lagosin osavaltion terveyspalvelukomissio (LSHSC/2222/VOLIII) ja kansallinen terveystutkimus ja etiikka komitea (NHREC/01/01/2007-04/12/2020).

Osallistujien henkilötiedot säilytetään ehdottoman luottamuksellisina. PI tallentaa kaikki tiedot turvallisesti keskitettyyn sähköiseen tietokantaan, jolla on ainoana pääsy kaikkien osallistujien keskitetysti kerättyihin tietoihin. Tilastotyöntekijä saa pääsyn sähköiseen tietokantaan tilastollisen analyysin aikana tai muina aikoina, jolloin PI voi vaatia häntä tarkistamaan tiedot. Ketään naisia ​​ei pakoteta maksamaan mistään tutkimuksen osa-alueesta, koska koelääkkeitä ja tutkimuksia tarjotaan maksutta. Kaikki osallistujat saavat rutiinilääkkeensä (malarian esto, tetanustoksoidin esto ja foolihappolisä) normaalisti. Heille kaikille annetaan ilmaista malarian estolääkitystä ja foolihappoa raskauden ajan kannustimena tutkimukseen osallistumisesta. Osallistujilla on itsemääräämisoikeus osallistua tutkimukseen ja oikeus vetäytyä tutkimuksesta, jos he niin haluavat. Kaikilla osallistujilla on yhtäläiset oikeudet ja laadukas hoito koko tutkimuksen ajan. Ympäristökysymykset eivät koske tätä tutkimusta.

SEURANTA- JA ARVIOINTIMEKANISMI M&E-mekanismi sisältää hallinnollisen ytimen, joka koostuu PI:stä ja kokopäiväisestä projektikoordinaattorista, joka huolehtii tutkimustutkimuksen hallinnollisesta valvonnasta ja hallinnoinnista sekä koordinoi kaikkia tutkijoiden ja henkilöstön sisäisiä ja ulkoisia kokouksia. Perustetaan ohjauskomitea, joka koostuu PI:stä, kaikista tutkijoista, toimipaikan koordinaattoreista ja potilaiden edustajasta, ja se valvoo hankkeen edistymistä ja varmistaa lainsäädännöllisten, verotuksellisten ja raportointivaatimusten noudattamisen. Lisäksi nimitetään kliinisen tutkimuksen monitorit, jotka vastaavat tutkimusten seurannasta. Myös tietojen ja turvallisuuden seurantalautakunta (DSMB) perustetaan.