겸상적혈구 임신에서 자궁내 성장 제한 및 자간전증을 예방하기 위한 저용량 아스피린(PIPSICKLE) (PIPSICKLE)

연구 근거 특히 임신 중 겸상적혈구병(SCD)은 큰 부담을 주므로 세계보건기구(WHO)와 UN에서 세계적인 공중 보건 문제로 지정했습니다. 나이지리아에서는 많은 SCD 여성이 임신 합병증으로 사망합니다. 임신 중 생리학적 변화는 SCD를 가진 여성의 임신 합병증의 중증도를 악화시킵니다. 나이지리아의 산모 사망률과 주산기 사망률은 현재까지 높은 수준을 유지하고 있습니다. 자간전증(PE)을 포함하는 임신의 고혈압 장애는 산모 사망의 주요 원인이며 자궁 내 성장 제한(IUGR) 및 저체중아(LBW)는 주산기 사망의 주요 원인입니다. SCD가 있는 여성의 임신 결과는 다양한 과정을 따르므로 임신 중에 합병증이 발생할 사람을 식별하기 어렵습니다. 따라서 이 범주의 여성에서 합병증을 예방하기 위한 비용 효율적인 전략을 개발할 필요가 있습니다. 그러나 매우 소수의 무작위 통제 시험이 관리를 다루며 치료 지침은 낮은 품질의 근거로 뒷받침됩니다. 저용량 아스피린(LDA)은 비 SCD 임산부의 자간전증 예방에 유익한 것으로 밝혀졌습니다. NICE 가이드라인에는 LDA가 권장되는 자간전증에 대한 몇 가지 위험 요소가 나열되어 있지만 자간전증의 위험이 높은 것으로 알려진 SCD가 있는 여성에 대한 언급은 없습니다. 따라서 이 연구는 LDA와 같은 약물이 우리와 같이 자원이 부족한 환경에서 산모 및 주산기 사망에 대한 이 유전적 조건의 기여를 줄이는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 결정하여 결과적으로 경제적 자원뿐만 아니라 물리적 자원을 절약하는 것을 목표로 합니다.

이 임상 시험의 목적은 임신 12-28주부터 36주까지 LDA 100mg을 매일 투여하면 IUGR, PE, 주산기 사망 또는 유산 및 기타 합병증(겸상 및 비겸상 관련)의 위험이 감소하는지 여부를 결정하는 것입니다. 위약 사용과 비교한 임신한 HbSS 여성.

목표

1. HbSS 및 HbSC 여성의 임신 중 LDA 사용이 IUGR, 주산기 사망 또는 유산의 위험에 미치는 영향을 확인합니다.
2. HbSS 및 HbSC 여성의 임신 중 LDA 사용이 PE, 조산, 혈관 폐색 위기 수, 수혈 필요, 요로 감염, 호흡기 감염, 급성 흉부 증후군, 잔류 태반, 태반 조기 박리, 질 출혈.

방법론 연구 설계 여성을 1:1 비율로 두 그룹, 즉 저용량 아스피린(LDA) 그룹과 위약 그룹으로 할당한 다중 센터 병렬, 이중 맹검, 우월성 무작위 대조 시험.

설정 및 위치 연구 장소에는 라고스 및 이페, 오순 주에 있는 3개의 교육 병원, 라고스에 있는 12개의 종합 병원 및 라고스 주 내에 있는 1개의 연방 의료 센터가 포함됩니다. 조정 센터는 나이지리아 라고스의 CMUL(University of Lagos) 의과대학입니다.

표본 크기 우월성 병렬 시험에서 비율에 대한 공식을 사용하고 SCD에서 IUGR의 발생률을 20%로 가정하고 Bujold 등이 발견한 LDA 사용으로 IUGR이 50% 감소할 것으로 예상, 총 476명의 여성(그룹당 여성 238명) )는 이 연구에 5% 유의 수준에서 IUGR의 감소를 감지하는 90% 검정력을 제공하고 20% 감소를 허용하도록 계산되었습니다.

등록 및 데이터 수집 자가 보고하거나 정기적인 헤모글로빈 유전자형 검사에서 SCD가 있는 것으로 밝혀진 임신 12주에서 28주 사이의 각 여성은 확증적 헤모글로빈 전기영동을 실시하게 됩니다. 이것은 균일한 진단을 하고 정확한 겸상적혈구 표현형을 확신하기 위한 것입니다. 자격 기준에 맞고 정보에 입각한 동의를 제공한 헤모글로빈 SS 또는 SC를 가진 모든 여성은 연속적으로 모집됩니다. 센터에 따라 계층화된 블록에서 1:1 비율로 웹 기반 소프트웨어인 Sealed Envelope를 사용하여 LDA 그룹 또는 위약 그룹으로 무작위 배정됩니다. 눈가림을 하지 않은 약사만이 실제 코드를 알 수 있으며 그녀는 연구 참여자와 접촉하지 않을 것입니다. LDA 그룹의 사람들은 취침 직전에 매일 100mg의 아스피린을 투여받는 반면, 위약 그룹의 사람들은 크기와 두께 면에서 활성 약물처럼 보이는 정제를 받게 됩니다. 약물은 36주 또는 분만 중 더 빠른 날짜까지 계속됩니다. 여성은 HPLC로 헤모글로빈 분획을 분석하고, 현미경 검사를 위한 중간 소변, 배양 및 민감도를 수행하고 전체 혈구 수를 등록 시 수행합니다.

산모는 28주까지 산전 클리닉에서 매주 2-4회, 그 후 분만까지 매주 진료를 받게 됩니다. 방문할 때마다 체중, 혈압, 헤모글로빈 농도, 단백질 및 포도당에 대한 요검사를 측정합니다. 고혈압(고혈압)이 있는 참여자에서 ≥1+(≥30mg/dl)의 단백뇨가 기록된 경우, 단백뇨가 중요한지 확인하기 위해 소변 단백질 대 크레아티닌 비율 추정(UPCR)을 위해 소변 표본을 수집합니다. 30mg/mmol은 중요한 것으로 간주됩니다. 그들의 전체 혈구 수는 분만 시 반복됩니다. 그들은 20주에 초음파 검사를 받게 됩니다. 병원에 입원할 때마다 맥박, 혈압, 체온, 호흡수와 같은 다른 활력 징후와 함께 산소 포화도를 모니터링합니다. 분만 시 WHO INTERGROWTH-21차 차트에 따라 저체중아를 감지하기 위해 알몸으로 아기의 체중을 측정합니다. PE 및 IUGR과 같은 일부 임신 합병증과 관련될 수 있는 이상을 확인하기 위해 조직학을 위해 태반 생검을 실시합니다.

부작용은 연구 약물이 시작된 후 시작되거나 악화되는 모든 증상으로 부작용 CRF에 기록됩니다. 부작용의 중증도(경증, 중등도, 중증), 연구 약물과의 관계(의심됨/의심되지 않음), 기간(시작일 및 종료일 또는 최종 시험에서 계속되는 경우) 및 심각한 부작용(SAE)을 구성하는지 여부 방문할 때마다 기록됩니다. 알약 수는 방문할 때마다 측정됩니다. 참가자들에게 약을 복용하고 약속을 잡도록 상기시키기 위해 미리 알림 메시지와 전화를 겁니다. 방문을 놓친 참가자는 후속 조치에 대한 손실을 최소화하기 위한 전략으로 필요한 경우 집으로 추적됩니다.

데이터 분석 계획 데이터 분석은 치료 의도(intention-to-treat)에 의해 이루어집니다. 범주형 변수는 빈도와 백분율로 표시됩니다. 연속 변수의 경우 Shapiro-Wilk 정규성 테스트가 수행되고 정규 분포 데이터는 평균 ± SD로 표시되는 반면 비정규 분포 데이터는 중앙값 및 사분위수 범위(IQR)로 표시됩니다. IUGR 발생 위험, 주산기 사망 및 기타 주요 결과 변수를 두 그룹에서 계산하고 비교합니다. 다변량 회귀 분석을 수행하여 일반적인 교란 요인을 통제한 후 개입을 받지 않은 여성과 관련하여 개입을 받은 여성 사이에서 각 주요 결과의 확률을 결정합니다. 이것은 회귀 계수와 95% 신뢰 구간으로 표시됩니다. 유의 수준은 5%로 설정됩니다. 사후 회귀 분석을 수행하여 최종 모델의 적합도를 결정합니다. STATA 버전15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA)가 통계 분석에 사용됩니다.

품질 관리 및 데이터 관리 데이터는 할당된 코드와 함께 이중으로 입력됩니다. 데이터는 다양한 환자 방문 유형에서 전자 사례 보고서 양식(CRF)으로 캡처되고 사이트 코디네이터가 확인한 후 중앙 서버에 실시간으로 업로드됩니다. 그들은 데이터 수집, 데이터 입력 및 전송, 데이터 편집 및 관리, 데이터 품질 및 보안을 위해 데이터 처리 및 통신 위원회에서 개발한 SOP에 지정된 지침을 따릅니다.

윤리 및 환경 고려 사항 임상 시험은 Pan African Clinical Trials Registry(PACTR202001787519553)에 등록되었으며 Lagos University Teaching Hospital, Idi-Araba(ADM/DST/HREC/APP/3301), Lagos의 보건 연구 및 윤리 위원회로부터 윤리적 승인을 받았습니다. 주립 대학 교육 병원, LASUTH(LREC/06/10/1318), 연방 의료 센터, Ebute Metta(FMCEB/RET/0052), 라고스 주 보건 서비스 위원회(LSHSC/2222/VOLIII), 국민 건강 연구 및 윤리 위원회 (NHREC/01/01/2007-04/12/2020).

참가자의 개인 데이터는 철저히 비밀로 유지됩니다. 모든 데이터는 중앙에서 수집된 모든 참가자의 데이터에 액세스할 수 있는 유일한 사람인 PI에 의해 중앙 전자 데이터베이스에 안전하게 저장됩니다. 통계학자는 통계 분석 중 또는 PI가 데이터 검토를 요구할 수 있는 다른 시간에 전자 데이터베이스에 대한 액세스 권한을 부여받습니다. 시험 약물과 조사가 무료로 제공될 것이기 때문에 여성 중 누구도 연구의 어떤 측면에 대해서도 비용을 지불하지 않을 것입니다. 모든 참가자는 일상적인 약물(말라리아 예방, 파상풍 독소 예방 및 엽산 보충)을 정상적으로 받습니다. 무료 말라리아 예방약과 엽산은 연구 참여에 대한 인센티브로 임신 기간 내내 그들에게 주어질 것입니다. 참가자는 연구에 참여할 자율권을 가지며 원하는 경우 연구에서 철회할 권리가 있습니다. 모든 참가자는 연구 기간 내내 동등한 권리와 양질의 치료를 받을 수 있습니다. 환경 문제는 이 연구에 적용할 수 없습니다.

모니터링 및 평가 메커니즘 M&E 메커니즘에는 연구 연구의 관리 감독 및 관리를 제공하고 조사관 및 직원의 모든 내부 및 외부 회의를 조정하는 전임 프로젝트 코디네이터와 PI로 구성된 관리 코어가 포함됩니다. PI, 모든 공동 조사자, 현장 코디네이터 및 환자 대표로 구성된 운영 위원회가 구성되어 프로젝트 진행 상황을 모니터링하고 규제, 재정 및 보고 요구 사항을 준수하는지 확인합니다. 시험 모니터링을 담당할 임상 시험 모니터도 임명됩니다. 데이터 및 안전 모니터링 위원회(DSMB)도 구성됩니다.