Baixa Dose de Aspirina para Prevenção da Restrição do Crescimento Intrauterino e Pré-eclâmpsia na Gravidez Falciforme (PIPSICKLE) (PIPSICKLE)

LÓGICA DO ESTUDO A doença falciforme (DF), especialmente na gravidez, representa um grande fardo e, portanto, é considerada um problema de saúde pública global pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e pelas Nações Unidas. Na Nigéria, muitas mulheres com SCD morrem devido a complicações na gravidez. As mudanças fisiológicas na gravidez agravam a gravidade das complicações da gravidez em mulheres com DF. A taxa de mortalidade materna e a taxa de mortalidade perinatal na Nigéria até a data permaneceram altas. Os distúrbios hipertensivos da gravidez, que incluem a pré-eclâmpsia (PE), são uma das principais causas de morte materna e a restrição de crescimento intra-uterino (RCIU) e o baixo peso ao nascer (BPN) são as principais causas de mortes perinatais. Os resultados da gravidez em mulheres com DF seguem um curso variável e, portanto, é difícil identificar aquelas que desenvolverão complicações durante a gravidez. Existe, portanto, a necessidade de desenvolver estratégias custo-efetivas para prevenir complicações nesta categoria de mulheres. No entanto, muito poucos ensaios clínicos randomizados abordam seu manejo, e as diretrizes para seu tratamento são apoiadas por evidências de baixa qualidade. A aspirina em baixa dose (LDA) foi considerada benéfica na prevenção da pré-eclâmpsia em mulheres grávidas sem anemia falciforme. A diretriz NICE lista vários fatores de risco para pré-eclâmpsia para os quais LDA é recomendado, mas nenhuma menção é feita a mulheres com SCD que são conhecidas por terem alto risco de pré-eclâmpsia. Esta pesquisa visa, portanto, determinar se medicamentos como o LDA podem ser benéficos na redução das contribuições dessa condição genética para mortes maternas e perinatais em um cenário de poucos recursos como o nosso, consequentemente economizando recursos econômicos e físicos.

O objetivo deste ensaio clínico é determinar se a administração diária de 100 mg de LDA de 12 a 28 semanas de gestação até 36 semanas reduz o risco de IUGR, EP, mortes perinatais ou abortos espontâneos e outras complicações (falciformes e não falciformes) em mulheres grávidas HbSS em comparação com o uso de placebo.

OBJETIVOS

1. Determinar o efeito do uso de LDA durante a gravidez em mulheres HbSS e HbSC sobre o risco de RCIU, morte perinatal ou aborto espontâneo.
2. Determinar o efeito do uso de LDA durante a gravidez em mulheres HbSS e HbSC sobre o risco de outras complicações maternas, incluindo PE, parto prematuro, número de crises vaso-oclusivas, necessidade de transfusão de sangue, infecções do trato urinário, infecções do trato respiratório, síndrome torácica, retenção de placenta, descolamento prematuro da placenta e sangramento vaginal.

METODOLOGIA Desenho do estudo Um estudo multicêntrico paralelo, duplo-cego, randomizado de superioridade controlado, com mulheres alocadas em uma proporção de 1:1 em dois grupos, ou seja, grupo de aspirina de baixa dose (LDA) e grupo placebo.

Configurações e locais Os locais de estudo incluem 3 Hospitais de Ensino em Lagos e Ife, Estado de Osun, 12 Hospitais Gerais em Lagos e 1 Centro Médico Federal no Estado de Lagos. O centro coordenador é a Faculdade de Medicina da Universidade de Lagos (CMUL), Lagos, Nigéria.

Tamanho da amostra Usando a fórmula para proporções em ensaios paralelos de superioridade e assumindo uma incidência de IUGR de 20% na MSC e esperando uma redução de 50% IUGR com o uso de LDA, conforme detectado por Bujold et al, 476 mulheres no total (238 mulheres por grupo ) foi calculado para dar a este estudo um poder de 90% de detectar uma diminuição na IUGR no nível de significância de 5% e permitir um atrito de 20%.

Inscrição e coleta de dados Cada mulher com 12 a 28 semanas de gestação que se autorrelatar ou tiver SCD no teste de rotina do genótipo da hemoglobina fará uma eletroforese de hemoglobina confirmatória. Isso é para ter um diagnóstico uniforme e ter certeza do fenótipo falciforme exato. Todas as mulheres com hemoglobina SS ou SC que se enquadram nos critérios de elegibilidade e dão consentimento informado serão recrutadas consecutivamente. Eles serão randomizados em grupo LDA ou grupo placebo usando um software baseado na web, Sealed envelope, em uma proporção de 1:1 em blocos estratificados de acordo com o centro. Apenas um farmacêutico não cego estará ciente dos códigos reais e não entrará em contato com nenhum dos participantes do estudo. Aqueles no grupo LDA receberão 100 mg de aspirina diariamente tomados de uma só vez antes de dormir, enquanto os do grupo placebo receberão um comprimido que se parece com a droga ativa em termos de tamanho e espessura. Os medicamentos continuarão até 36 semanas ou até o parto, o que ocorrer primeiro. As mulheres terão sua fração de hemoglobina analisada por HPLC, urina de jato médio para microscopia, cultura e sensibilidade feitas e hemograma completo será feito na inscrição.

As mulheres serão atendidas 2 a 4 vezes por semana na clínica pré-natal até 28 semanas e depois semanalmente até o parto. Seu peso corporal, pressão arterial, concentração de hemoglobina e urinálise para proteína e glicose serão medidos em cada visita. Se a proteinúria de ≥1+ (≥30mg/dl) for registrada em um participante com pressão arterial elevada (hipertensão), a amostra de urina será coletada para a estimativa da relação proteína/creatinina urinária (UPCR) para confirmar se a proteinúria é significativa, um valor de 30mg/mmol será considerado significativo. O hemograma completo será repetido no momento do parto. Eles farão uma ultrassonografia às 20 semanas. Sua saturação de oxigênio será monitorada, além de outros sinais vitais, como pulsação, pressão arterial, temperatura e frequência respiratória sempre que forem internados no hospital. No momento do parto, os bebês serão pesados ​​nus para detectar o baixo peso ao nascer com base no WHO INTERGROWTH-21st Chart. Biópsias de placenta serão feitas para histologia para identificar anormalidades que possam estar associadas a algumas complicações da gravidez, como PE e IUGR.

Os eventos adversos serão registrados no CRF de evento adverso como qualquer sintoma que comece ou piore após o início dos medicamentos do estudo. A gravidade (leve, moderada, grave) do evento adverso do medicamento, relação com o medicamento do estudo (suspeito/não suspeito), duração (datas de início e término ou se continua no exame final) e se constitui um evento adverso grave (SAE) serão registrados a cada visita. A contagem de comprimidos será feita em cada visita. Mensagens de lembrete e chamadas serão feitas para lembrar os participantes de tomar seus medicamentos e marcar suas consultas. Os participantes que faltarem a uma visita serão acompanhados até suas casas, se necessário, como estratégia para minimizar a perda de acompanhamento.

Plano de análise de dados A análise de dados será por intenção de tratar. As variáveis ​​categóricas serão expressas como frequências e porcentagens. Para as variáveis ​​contínuas será realizado o teste de Shapiro-Wilk de normalidade, e os dados normalmente distribuídos serão apresentados como média ± DP, enquanto os dados não normalmente distribuídos serão apresentados como mediana e intervalo interquartílico (IQR). O risco de ocorrência de IUGR, morte perinatal e outras variáveis ​​de resultados chave serão computados e comparados em ambos os grupos. Uma análise de regressão multivariada será realizada para determinar as chances de cada um dos principais resultados entre as mulheres que receberam a intervenção em relação àquelas que não receberam, após controlar os fatores de confusão comuns. Isso será apresentado como coeficientes de regressão e seus intervalos de confiança de 95%. O nível de significância será fixado em 5%. A análise pós-regressão será realizada para determinar a qualidade do ajuste do modelo final. STATA versão 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, EUA) será usado para análise estatística.

CONTROLE DE QUALIDADE E GERENCIAMENTO DE DADOS Os dados serão inseridos duas vezes com códigos atribuídos. Os dados serão capturados em formulários eletrônicos de relato de caso (CRF) em vários tipos de visitas de pacientes e enviados em tempo real para o servidor central após serem verificados pelos coordenadores do local. Eles seguirão as diretrizes especificadas no SOP desenvolvido pelo comitê de comunicação e manuseio de dados para coleta, entrada e transmissão de dados, compilação e gerenciamento de dados e qualidade e segurança dos dados.

CONSIDERAÇÕES ÉTICAS E AMBIENTAIS O ensaio clínico está registrado no Registro Pan-Africano de Ensaios Clínicos (PACTR202001787519553) e tem aprovações éticas dos comitês de Ética e Pesquisa em Saúde do Hospital Universitário de Lagos, Idi-Araba (ADM/DST/HREC/APP/3301), Lagos Hospital Universitário Estadual, LASUTH (LREC/06/10/1318), Centro Médico Federal, Ebute Metta (FMCEB/RET/0052), Comissão de Serviços de Saúde do Estado de Lagos (LSHSC/2222/VOLIII) e Pesquisa e Ética em Saúde Nacional Comitê (NHREC/01/01/2007-04/12/2020).

Os dados pessoais dos participantes serão mantidos estritamente confidenciais. Todos os dados serão armazenados de forma segura em um banco de dados eletrônico central pelo PI que será o único que terá acesso aos dados de todos os participantes coletados centralmente. O estatístico terá acesso ao banco de dados eletrônico durante a análise estatística ou em qualquer outro momento em que o PI possa exigir que ela revise os dados. Nenhuma das mulheres será obrigada a pagar por qualquer aspecto do estudo, pois os medicamentos e as investigações serão oferecidos sem nenhum custo. Todos os participantes receberão suas medicações de rotina (profilaxia contra malária, profilaxia tetânica e suplementação com ácido fólico) normalmente. A profilaxia gratuita contra a malária e o ácido fólico serão dados a elas durante toda a gravidez como um incentivo para participar da pesquisa. Os participantes terão autonomia para participar e o direito de desistir do estudo, se assim o desejarem. Todos os participantes terão direitos iguais e atendimento de qualidade durante toda a duração da pesquisa. Questões ambientais não são aplicáveis ​​a este estudo.

MECANISMO DE MONITORAMENTO E AVALIAÇÃO O mecanismo de M&A incluirá um Núcleo Administrativo composto pelo PI e um coordenador de projeto em tempo integral que fornecerá supervisão administrativa e gerenciamento do estudo de pesquisa e coordenará todas as reuniões internas e externas de pesquisadores e funcionários. Será constituído um Comitê Diretivo composto por PI, todos os co-investigadores, coordenadores do centro e um representante do paciente, que monitorará o progresso do projeto e garantirá a conformidade com os requisitos regulatórios, fiscais e de relatórios. Também serão nomeados Monitores de Ensaios Clínicos que serão responsáveis ​​pelo monitoramento dos ensaios. Um Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB) também será constituído.