Lavdosis aspirin til forebyggelse af intrauterin vækstrestriktion og præeklampsi i seglcellegraviditet (PIPSICKLE) (PIPSICKLE)

UNDERSØGELSESRATIONAL Seglcellesygdom (SCD), især under graviditet, udgør en stor byrde og er derfor udpeget som et globalt folkesundhedsproblem af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) og FN. I Nigeria dør mange SCD-kvinder på grund af graviditetskomplikationer. De fysiologiske ændringer i graviditeten forværrer sværhedsgraden af ​​graviditetskomplikationer hos kvinder med SCD. Mødredødelighedsraten og perinatal dødelighed i Nigeria har indtil nu været høj. Hypertensive lidelser i graviditeten, som omfatter præeklampsi (PE) er en førende årsag til mødredød, og intrauterin vækstbegrænsning (IUGR) og lav fødselsvægt (LBW) er førende årsager til perinatale dødsfald. Graviditetsudfald hos kvinder med SCD følger et variabelt forløb, og det er derfor svært at identificere dem, der vil udvikle komplikationer under graviditeten. Der er således behov for at udvikle omkostningseffektive strategier for at forebygge komplikationer hos denne kategori af kvinder. Men meget få randomiserede kontrollerede forsøg behandler deres håndtering, og retningslinjer for deres behandling er understøttet af evidens af lav kvalitet. Lavdosis aspirin (LDA) har vist sig at være gavnlig til forebyggelse af præeklampsi hos gravide kvinder uden SCD. NICE-retningslinjen opregner flere risikofaktorer for præeklampsi, for hvilke LDA anbefales, men der nævnes ikke kvinder med SCD, som vides at have høj risiko for præeklampsi. Denne forskning er derfor rettet mod at afgøre, om lægemidler som LDA kan være gavnlige til at reducere bidragene fra denne genetiske tilstand til mødre- og perinatale dødsfald i et lavt ressourcemiljø som vores, og dermed spare økonomiske såvel som fysiske ressourcer.

Formålet med dette kliniske forsøg er at afgøre, om daglig administration af 100 mg LDA fra 12 - 28 ugers graviditet til 36 uger reducerer risikoen for IUGR, PE, perinatale dødsfald eller aborter og andre komplikationer (segl- og ikke-seglrelaterede) i gravide HbSS kvinder sammenlignet med brugen af ​​placebo.

MÅL

1. At bestemme effekten af ​​brugen af ​​LDA under graviditet hos HbSS- og HbSC-kvinder på risikoen for IUGR, perinatal død eller abort.
2. For at bestemme effekten af ​​brugen af ​​LDA under graviditet hos HbSS- og HbSC-kvinder på risikoen for andre maternelle komplikationer, herunder PE, præmatur fødsel, antallet af vaso-okklusive kriser, behov for blodtransfusion, urinvejsinfektioner, luftvejsinfektioner, akutte brystsyndrom, tilbageholdt placenta, placentaabruption og vaginal blødning.

METODOLOGI Studiedesign Et multicenter parallelt, dobbeltblindt, randomiseret kontrolleret overlegenhedsstudie, med kvinder fordelt i et 1:1-forhold i to grupper, nemlig lavdosis aspirin (LDA) gruppe og placebogruppe.

Indstillinger og placeringer Studiesteder omfatter 3 undervisningshospitaler i Lagos og Ife, Osun State, 12 generelle hospitaler i Lagos og 1 Federal Medical Center i Lagos State. Det koordinerende center er College of Medicine, University of Lagos (CMUL), Lagos, Nigeria.

Prøvestørrelse Brug af formlen for proportioner i parallelle overlegenhedsforsøg og antagelse af en forekomst af IUGR på 20 % i SCD og forventer en 50 % IUGR-reduktion med brugen af ​​LDA som påvist af Bujold et al., 476 kvinder i alt (238 kvinder pr. gruppe ) blev beregnet til at give denne undersøgelse en effekt på 90 % til at detektere et fald i IUGR ved 5 % signifikansniveauet og tillade 20 % slid.

Tilmelding og dataindsamling Hver kvinde ved 12 til 28 ugers svangerskab, som selv rapporterer eller viser sig at have SCD ved rutinemæssig hæmoglobin-genotypetestning, vil få foretaget en bekræftende hæmoglobinelektroforese. Dette er for at have en ensartet diagnose og for at være sikker på den nøjagtige seglcelle-fænotype. Hver kvinde med hæmoglobin SS eller SC, der passer til berettigelseskriterierne og giver informeret samtykke, vil blive rekrutteret fortløbende. De vil blive randomiseret i enten LDA-gruppe eller placebogruppe ved hjælp af en webbaseret software, Forseglet kuvert, i et 1:1-forhold i blokke stratificeret efter center. Kun en ublindet farmaceut vil være opmærksom på de faktiske koder, og hun vil ikke være i kontakt med nogen af ​​undersøgelsens deltagere. Dem i LDA-gruppen vil modtage 100 mg aspirin dagligt taget på én gang lige før sengetid, mens dem i placebogruppen vil modtage en tablet, der ligner det aktive lægemiddel med hensyn til størrelse og tykkelse. Lægemidlerne fortsættes indtil 36 uger eller levering, alt efter hvad der kommer først. Kvinderne vil få analyseret deres hæmoglobinfraktion ved HPLC, midtstrømsurin til mikroskopi, dyrkning og følsomhed udført, og fuld blodtælling vil blive foretaget ved tilmelding.

Kvinderne vil blive tilset 2-4 ugentligt i svangerskabsklinikken indtil 28 uger og derefter ugentligt indtil fødslen. Deres kropsvægt, blodtryk, hæmoglobinkoncentration og urinanalyse for protein og glukose vil blive målt ved hvert besøg. Hvis proteinuri på ≥1+ (≥30mg/dl) er registreret hos en deltager med forhøjet blodtryk (hypertension), vil urinprøve blive indsamlet til urinprotein til kreatinin ratio estimering (UPCR) for at bekræfte, om proteinuri er signifikant, en værdi på 30 mg/mmol vil blive betragtet som signifikant. Deres fulde blodtælling vil blive gentaget ved levering. De skal til en ultralydsscanning i uge 20. Deres iltmætning vil blive overvåget ud over andre vitale tegn såsom puls, blodtryk, temperatur og respirationsfrekvenser, når de bliver indlagt på hospitalet. Ved fødslen vil babyerne blive vejet nøgne for at opdage lav fødselsvægt baseret på WHO INTERGROWTH-21st Chart. Placentabiopsier vil blive taget til histologi for at identificere abnormiteter, der kan være forbundet med nogle graviditetskomplikationer såsom PE og IUGR.

Bivirkninger vil blive registreret på den uønskede hændelse CRF som ethvert symptom, der starter eller forværres, efter at undersøgelsesmedicin er påbegyndt. Sværhedsgraden (mild, moderat, alvorlig) af uønsket lægemiddelhændelse, forholdet til undersøgelseslægemidlet (mistænkt/ikke mistænkt), varighed (start- og slutdato eller hvis det fortsætter ved den afsluttende eksamen), og om det udgør en alvorlig bivirkning (SAE) vil blive registreret ved hvert besøg. Pilletælling vil blive foretaget ved hvert besøg. Påmindelsesbeskeder og opkald vil blive lavet for at minde deltagerne om at tage deres stoffer og lave deres aftaler. Deltagere, der går glip af et besøg, vil blive sporet til deres huse, hvis det er nødvendigt, som en strategi for at minimere tab for at følge op.

Dataanalyseplan Dataanalyse vil være ved intention-to-treat. Kategoriske variable vil blive udtrykt som frekvenser og procenter. For kontinuerte variabler vil der blive udført en Shapiro-Wilk-test af normalitet, og normalfordelte data vil blive præsenteret som middel ± SD, mens ikke-normalfordelte data vil blive præsenteret som median og interkvartilområde (IQR). Risiko for forekomst af IUGR, perinatal død og andre nøgleudfaldsvariable vil blive beregnet og sammenlignet i begge grupper. En multivariat regressionsanalyse vil blive udført for at bestemme oddsene for hvert af nøgleresultaterne blandt kvinder, der modtog interventionen, i forhold til dem, der ikke gjorde det, efter at have kontrolleret for almindelige konfoundere. Dette vil blive præsenteret som regressionskoefficienter og deres 95 % konfidensintervaller. Signifikansniveauet vil blive fastsat til 5 %. Post-regressionsanalyse vil blive udført for at bestemme den endelige models godhed. STATA version 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) vil blive brugt til statistisk analyse.

KVALITETSKONTROL OG DATASTYRING Data vil blive indtastet dobbelt med tildelte koder. Data vil blive opsamlet i elektroniske case report formularer (CRF) ved forskellige patientbesøgstyper og uploadet i realtid til den centrale server efter at være blevet kontrolleret af stedets koordinatorer. De vil følge retningslinjer specificeret i SOP udviklet af datahåndterings- og kommunikationsudvalget for dataindsamling, dataindtastning og -transmission, datakompilering og -styring og datakvalitet og sikkerhed.

ETISKE OG MILJØOVERVEJELSER Det kliniske forsøg er registreret i Pan African Clinical Trials Registry (PACTR202001787519553) og har etiske godkendelser fra sundhedsforsknings- og etiske udvalg på Lagos University Teaching Hospital, Idi-Araba (ADM/APP/33HREC) State University Teaching Hospital, LASUTH (LREC/06/10/1318), Federal Medical Center, Ebute Metta (FMCEB/RET/0052), Health Service Commission of Lagos State (LSHSC/2222/VOLIII) og National Health Research and Ethics Udvalg (NHREC/01/01/2007-04/12/2020).

Personlige oplysninger om deltagere vil blive holdt strengt fortrolige. Alle data vil blive opbevaret sikkert i en central elektronisk database af PI'en, som vil være den eneste, der vil have adgang til data fra alle deltagere samlet centralt. Statistikeren vil få adgang til den elektroniske database under statistisk analyse eller på ethvert andet tidspunkt, hvor PI'en kan kræve, at hun gennemgår dataene. Ingen af ​​kvinderne vil blive tvunget til at betale for noget som helst aspekt af undersøgelsen, da forsøgsmedicin og undersøgelser vil blive tilbudt uden omkostninger. Alle deltagere vil modtage deres rutinemedicin (malariaprofylakse, tetanustoksoidprofylakse og folinsyretilskud) normalt. Gratis malariaprofylakse og folinsyre vil blive givet til dem alle gennem graviditeten som et incitament til at deltage i forskningen. Deltagerne vil have selvstændighed til at deltage og ret til at trække sig fra undersøgelsen, hvis de ønsker det. Alle deltagere vil nyde lige rettigheder og kvalitetspleje gennem hele undersøgelsens varighed. Miljøspørgsmål er ikke relevante for denne undersøgelse.

OVERVÅGNINGS- OG EVALUERINGSMEKANISME M&E-mekanismen vil omfatte en administrativ kerne bestående af PI og en fuldtidsprojektkoordinator, som vil sørge for administrativt tilsyn og styring af forskningsundersøgelsen og koordinere alle interne og eksterne møder mellem efterforskere og personale. En styregruppe bestående af PI, alle co-investigatorer, stedskoordinatorer og en patientrepræsentant vil blive nedsat, og vil overvåge projektfremskridt og sikre overholdelse af lovmæssige, skattemæssige og rapporteringskrav. Kliniske forsøgsmonitorer, som vil være ansvarlige for forsøgsmonitorering, vil også blive udpeget. Der vil også blive nedsat et data- og sikkerhedsovervågningsråd (DSMB).