WOB a dětská mechanická ventilace (PedWOB)

1. ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ Potřeba mechanické ventilace při respiračním selhání je jednou z nejčastějších indikací u dětí, které mají být přijímány na centralizovanou pediatrickou jednotku intenzivní péče (PICU) v Nizozemsku. Až 64 % všech přijatých dětí potřebuje mechanickou ventilaci po dobu alespoň 24 hodin (1,2). Mechanická ventilace je tedy klíčovým prvkem v léčbě kriticky nemocných dětí. Nicméně řada problémů souvisejících s používáním mechanické ventilace u dětí zůstává nevyřešena. Velká část současné klinické praxe je založena na neoficiálních zkušenostech a datech získaných ze studií provedených u kriticky nemocných dospělých (3). Dýchací systém je však fyziologicky odlišný u malých miminek, dětí a dospělých, což znamená, že všechna data získaná od dospělých nelze snadno extrapolovat na děti (4). Například (abychom jmenovali alespoň některé) elastické vlastnosti plic se během dětství zvyšují, což přispívá ke zvýšené poddajnosti plic. Kromě toho po zbytek dětství plíce stále rostou a dospívají: ve věku 8 let je povrch alveolů asi poloviční než u dospělého. Interalveolární póry se vyvíjejí během předškolního věku, zatímco bronchoalveolární póry se začínají vyvíjet ve věku 6 - 8 let. Absence těchto kolaterálních cest vystavuje děti riziku rozvoje atelektázy a výsledné ventilační/perfuzní nerovnosti. Kromě toho odpor periferních dýchacích cest s rostoucím věkem výrazně klesá. Odolnost u 8letého dítěte je však stále čtyřikrát vyšší než u dospělého. Dechový objem (Vt) je srovnatelný mezi dětmi a dospělými (asi 5 - 7 ml/kg ideální tělesné hmotnosti), ale funkční reziduální kapacita (FRC) u malých dětí je mnohem menší než u dospělých. A konečně, poddajnost hrudní stěny je u malých dětí a dospělých také zcela odlišná. Poddajnost hrudní stěny se s rostoucím věkem snižuje v důsledku osifikace hrudního koše a zvýšení tonusu mukulárních mezižeberních svalů.

   Ačkoli mechanická ventilace často zachraňuje život, může být spojena s komplikacemi, jako je poranění plic vyvolané ventilátorem a nozokomiální pneumonie, jak nedávno pěkně shrnuli Newth et al (5). Endotracheální trubice (ETT) jsou pro pacienty nepříjemné a zvyšují potřebu sedativ. ETT v horních cestách dýchacích může být spojeno s poraněním dýchacích cest, zejména u mobilních mladých pacientů. Kromě toho může pozitivní tlaková ventilace přispívat ke kardiovaskulární nestabilitě v důsledku interakcí srdce-plíce. Proto je důležité, aby MV byla přerušena, jakmile je pacient schopen udržet spontánní dýchání. Zkušenosti u dospělých však naznačují, že předčasná extubace může být také problematická a vést k emergentní reintubaci s doprovodnými komplikacemi, včetně potenciálu katastrofické morbidity. Vysoká mortalita byla dokumentována u dětských i dospělých pacientů, kteří po selhání extubace vyžadovali reintubaci. Selhání extubace je nezávisle spojeno s pětinásobným zvýšením rizika úmrtí u dětských pacientů. V důsledku toho, i když je cílem rychlé odstavení a extubace, předčasná extubace může být smrtelná. Více než 50 % ventilovaných pacientů s PICU bude extubováno do 48 hodin po přijetí, ale zbytek často vyžaduje prodlouženou ventilační podporu. Jak předčasná, tak opožděná extubace zvyšuje morbiditu a mortalitu i náklady.

   Zahájení odstavení a načasování extubace byly v pediatrické literatuře do značné míry opomíjeny (5). Odvykání je přechod z ventilační podpory ke zcela spontánnímu dýchání, během kterého pacient přebírá odpovědnost za účinnou výměnu plynů, zatímco je přetlaková podpora stažena. Neexistuje žádná standardní metoda odstavu. Ve skutečnosti panuje neshoda ohledně toho, kdy skutečně nastává počátek odstavení, a neexistují žádná ověřená objektivní kritéria, pokud jde o to, kdy může být pacient extubován [6-9].

   Nejčastějším přístupem k odstavování kojenců a dětí je postupné snižování ventilační podpory. K odstavení s intermitentní řízenou ventilací (IMV) nebo synchronizovanou IMV (SIMV) dochází snížením ventilační frekvence. Při ventilaci s tlakovou podporou (PS) je inspirační tlak zpočátku nastaven tak, aby poskytoval požadovanou podporu, a poté se postupně snižuje. PS se často kombinuje s IMV/SIMV během odstavu (SIMV-PS). Alternativně se zkouší jiný přístup k odstavení se střídáním období kompletní ventilační podpory a stupňovaného spontánního dýchání s asistencí. Tento "sprint" se provádí na základě teorie, že dýchací svaly lze pomalu trénovat, aby udržely úplné spontánní dýchání. Teoreticky také tento „sprint“ umožňuje lepší rozložení dechového objemu v plicích. Je zajímavé, že oba přístupy se používají současně: rozhodnutí použít jeden nebo oba přístupy závisí na preferencích ošetřujícího lékaře, jak je popsáno v mnoha observačních studiích z jednoho centra.

   Důležité je, že neexistují žádná data, která by porovnávala „přístup sprintu s tradičnějšími přístupy k odstavení u dětí s ohledem na trpělivou práci s dýcháním. Dýchací činnost je definována fyziologickou prací, kterou musí pacient vykonat, aby rozšířil plíce a hrudní stěnu. Dá se hodnotit různými způsoby:

   • U lůžka: tachypnoe a přítomnost rozšíření nosu a mezižeberní a/nebo interjugulární retrakce svědčí o zvýšené dechové práci
   • Klinické náhradní parametry: poměr inspiračního času k celkové době dechového cyklu, součin tlaku v jícnu - rychlost (PRP), součin tlaku v jícnu - času (PTP) a výdechového odporu dýchacích cest (tj. tok). Tyto klinické náhradní parametry vyžadují přítomnost jícnového katétru k měření tlaku. Tyto katétry jsou běžně přítomny u ventilovaných pacientů, protože se používají pro výživu nasogastrickou sondou; moderní katétry mohou také měřit tlak v jícnu (tj. dvojí funkce).
   • Matematicky: oblast pod jícnovou tlakovou - objemovou křivkou. Toto je klasický a tradiční přístup k měření práce dýchání. Jeho normální hodnota je v rozmezí 0,5 - 1,0 J/L. Proměnná se měří komerčně dostupným ventilátorem (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). K měření tohoto parametru je nezbytný jícnový katétr.

   Děti ventilované na JIP Dětské nemocnice Beatrix jsou odstavovány od mechanického ventilátoru jak postupným odstavením, tak sprintem. V praxi to znamená, že pacienta denně posuzuje ošetřující lékař, zda jej lze odstavit od ventilátoru. Pokud ano, režim ventilátoru se přepne na ventilaci PS (krok 1). Úroveň PS je nastavena tak, aby odpovídala úrovni PS nastavené, když je pacient ventilován v režimu SIMV-PS. Pacient bude v režimu PS, dokud klinicky neukáže zvýšenou dechovou práci (tachypnoe a přítomnost rozšíření nosu a interkostálních a/nebo interjugulárních retrakcí ukazují na zvýšenou dechovou práci). Poté je pacient přepnut zpět na SIMV-PS, ale s nižší frekvencí dechů za minutu dodávanou ventilátorem, což umožňuje více spontánních dechů (krok 2). Pacient bude v tomto režimu, dokud klinicky neukáže zvýšenou dechovou práci. Pokud ano, pak se pacient přepne zpět na plnou SIMV-PS.

   Pro tento výzkumný návrh chceme denně měřit dechovou práci pomocí klinických náhradních parametrů (PRP a PTP) a tradičního přístupu (oblast pod křivkou tlaku v jícnu a objemu), když je pacient odpojen od ventilátoru. K žádnému zásahu nedojde a rozhodnutí o odstavení pacienta je ponecháno na uvážení ošetřujícího lékaře. Lepší pochopení práce s dýcháním během odvykání nakonec pomůže při navrhování protokolů pro odvykání.

2. CÍLE Primárním cílem této studie je u každého pacienta porovnat úroveň a časový průběh dechové práce během ventilace PS (krok 1) s pracností dýchání během ventilace SIMV-PS s nižší frekvencí dechů za minutu dodávané ventilátorem (krok 2).

   Sekundárními cíli této studie je porovnat úroveň a časový průběh PRP, PTP a poměru PaO2/FiO2 a také distribuci dechového objemu v plicích během ventilace PS (krok 1) s prací dýchání během ventilace SIMV-PS s nižší frekvencí dechů za minutu dodávanou ventilátorem (krok 2).

3. NÁVRH STUDIE Toto je prospektivní průzkumná studie bez invazivních měření ve 20lůžkovém zařízení terciární pediatrické intenzivní péče v Beatrix Children's Hospital/University Medical Center Groningen. Studie bude zahájena 1. prosince 2011 a ukončena do 30. listopadu 2012.

4. STUDOVANÁ POPULACE 4.1 Populace (základ) Všechny mechanicky ventilované děti ve věku 0 až 5 let s plicní patologií nebo bez ní přijaté na pediatrickou jednotku intenzivní péče jsou způsobilé pro zařazení. Naše VIPU ročně přijme přibližně 800 - 900 pacientů; téměř polovina z nich vyžaduje mechanické větrání, z toho přibližně 25 % je větráno po dobu alespoň 24 hodin. Ročně je tedy způsobilých přibližně 200 - 225 pacientů.

   4.2 Kritéria zařazení

   • mechanickou ventilaci po dobu nejméně 48 hodin před začátkem odstavu
   • hmotnost ≥ 3 kg
   • uzná ošetřujícím lékařem za způsobilé k odstavení
   • stabilní hemodynamika definovaná absencí potřeby zvýšení vazoaktivních léků a/nebo tekutinových výzev alespoň 6 hodin před zařazením do studie 4.3 Kritéria vyloučení
   • mechanickou ventilaci méně než 48 hodin u neplánovaných přijetí před začátkem odstavu
   • pooperační příjem s předpokládanou délkou mechanické ventilace méně než 48 hodin
   • podle posouzení ošetřujícího lékaře není způsobilá k odstavení (obvykle v případě nestabilního nastavení ventilátoru, definovaného potřebou zvýšení inspiračních tlaků nebo pozitivního tlaku na konci výdechu a FiO2 > 0,6 do 6 hodin před zařazením)
   • nestabilní hemodynamika, definovaná potřebou zvýšení vazoaktivních léků a/nebo tekutinových výzev během 6 hodin před zařazením
   • přijat na novorozeneckou jednotku intenzivní péče
   • předčasný porod s gestačním věkem korigovaným na postkoncepční věk nižší než 40 týdnů
   • vrozené nebo získané nervosvalové poruchy
   • vrozené nebo získané poruchy centrálního nervového systému s útlumem dýchání
   • těžké traumatické poranění mozku (tj. Glasgow Coma Scale < 8)
   • vrozené nebo získané poškození bráničního nervu
   • vrozená nebo získaná paralýza bránice
   • použití neuromuskulární blokády před zařazením
   • nekorigovaná vrozená srdeční vada
   • chronické plicní onemocnění
   • těžká plicní hypertenze 4.4 Výpočet velikosti vzorku Tato studie je navržena tak, aby změřila časové rozdíly v práci s dýcháním u každého pacienta za dvou různých podmínek (jak je uvedeno výše, krok 1 a krok 2). Abychom detekovali rozdíl 0,2 J/L v práci dýchání měřenou plochou pod křivkou tlaku a objemu (vyjádřenou v J/L) mezi krokem 1 a krokem 2, potřebujeme vzorek o velikosti 24 pacientů, abychom mohli studovat skutečný účinek standardní odchylka 0,25 J/L s 80% mocninou a 5% významností. Naším cílem je studovat pacienty s poškozením plic a bez něj. Proto budou pacienti kategorizováni jako pacienti s poškozením plic definovaným jako akutní hypoxemické respirační selhání (AHRF) nebo bez poškození plic. AHRF je definován jako a) přítomnost jedné nebo více (bilaterálních) abormalit na rentgenovém snímku hrudníku, b) poměr PaO2/FiO2 < 300 mmHg ac) akutní začátek.

   Je tedy vyžadována celková velikost vzorku 48 (N = 24 s AHRF a N = 24 bez AHRF).

5. METODY 5.1 Parametry studie/koncové body 5.1.1 Hlavní parametr studie/koncový bod Úroveň a časový průběh dechové práce pacienta měřený plochou pod křivkou tlak-objem při ventilaci PS (krok 1) s dechovou prací při ventilaci SIMV-PS s nižší rychlost dechů za minutu dodávaných ventilátorem (krok 2).

   5.1.2 Parametry sekundární studie/koncové body

   • Úroveň a časový průběh klinických náhradních parametrů pro práci s dýcháním:
   • Tlak v jícnu – časový součin (PTP)
   • Tlak v jícnu – rychlost produktu (PRP)
   • Výdechový odpor dýchacích cest
   • Distribuce dechového objemu během ventilace PS (krok 1) ve srovnání s ventilací SIMV-PS s nižší frekvencí dechů za minutu dodávanou ventilátorem (krok 2)
   • Úroveň a časový průběh oxygenace definovaný poměrem PaO2/FiO2 během ventilace PS (krok 1) s nádechem při ventilaci SIMV-PS s nižší frekvencí dechů za minutu dodávanou ventilátorem (krok 2)

   5.2 Studijní postupy Standardní péče Všechny děti jsou uváděny do časově cyklovaného, ​​tlakově omezeného ventilačního režimu (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Inspirační tlaky jsou nastaveny tak, aby dodaly výdechový dechový objem 4-12 ml/kg ideální tělesné hmotnosti. Frekvence dodávaných strojových nádechů je nastavena podle věku a chorobného stavu pacienta. Všichni pacienti mají zavedený arteriální katétr pro odběr krve a hemodynamická měření. Enterální výživa je zajištěna nazogastrickou sondou. Tato nazogastrická sonda je také schopna měřit tlak v jícnu pomocí malého balónku, který je třeba nafouknout méně než 2 ml vody. Správnou polohu potvrzuje sestra pečující o pacienta v souladu s místními ošetřovatelskými směrnicemi; pro vyhodnocení, zda je malý balónek správně umístěn, je sledována křivka průtoku jícnem – čas na přítomnost srdečního signálu. Mírné sedace je dosaženo použitím benzodiazepinů (buď kontinuální intravenózní infuzí nebo intermitentním podáváním) a opiátů. Vzorky krve (0,5 ml) se běžně odebírají 6krát denně pro měření PaCO2 a PaO2.

   Před zahájením studie bude pacient posouzen, zda je schopen zahájit a udržovat spontánní dýchání.

   Děti ventilované na JIP Dětské nemocnice Beatrix jsou odstavovány od mechanického ventilátoru jak postupným odstavením, tak sprintem. V praxi to znamená, že pacienta denně posuzuje ošetřující lékař, zda jej lze odstavit od ventilátoru. Pokud ano, režim ventilátoru se přepne na ventilaci PS (krok 1). Úroveň PS je nastavena tak, aby odpovídala úrovni PS nastavené, když je pacient ventilován v režimu SIMV-PS. Pacient bude v režimu PS, dokud klinicky neukáže zvýšenou dechovou práci (tachypnoe a přítomnost rozšíření nosu a interkostálních a/nebo interjugulárních retrakcí ukazují na zvýšenou dechovou práci). Poté je pacient přepnut zpět na SIMV-PS, ale s nižší frekvencí dechů za minutu dodávanou ventilátorem, což umožňuje více spontánních dechů (krok 2). Pacient bude v tomto režimu, dokud klinicky neukáže zvýšenou dechovou práci. Pokud ano, pak se pacient přepne zpět na plnou SIMV-PS. Je třeba poznamenat, že časový úsek mezi krokem 1 a krokem 2 se prodlužuje, když se dítě klinicky zlepšuje.

   K žádnému zásahu nedojde a rozhodnutí o odstavení pacienta je ponecháno na uvážení ošetřujícího lékaře.

   Protokol studie Sběr klinických dat z lékařského schématu pacienta. Klinická data zahrnují skóre PIM II a PRISM III, demografická data včetně pohlaví, věku a hmotnosti a diagnózu přijetí. Ventilační parametry měřené mechanickou ventilací (včetně úrovně pozitivního inspiračního tlaku, úrovně pozitivního endexspiračního tlaku, doby nádechu a výdechového dechového objemu) a PaO2/FiO2 jsou zaznamenávány denně. Poměr PaO2/FiO2 se vypočítá vydělením arteriálního PaO2 podaným FiO2, index oxygenace se vypočítá následovně: střední tlak v dýchacích cestách * FiO2* 100 děleno PaO2. Malý vzorek krve (0,5 ml) se odebere z již běžně přítomné periferní arteriální linie k měření PaO2 a PaCO2.

   Měření práce při dýchání Mechanika dýchacího systému se měří pomocí systému pneumotachografu/tlakového převodníku dostupného ve ventilátoru (Bicore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Tlak v dýchacích cestách (Paw) a průtok (V) se měří na proximálním konci endotracheální trubice. Dechový objem (Vt) a minutová ventilace se získá integrací signálu průtoku. Z průtokového signálu se měří frekvence dýchání, doba nádechu (Ti) a celková doba trvání respiračního cyklu (Ttot). Vypočítá se pracovní cyklus definovaný Ti/Ttot a střední inspirační průtok.

   Obrázek 1 Sledování tlaku v dýchacích cestách (Pao), průtoku (inspirace směrem nahoru) a tlaku v jícnu (Pes). Šrafovaná oblast představuje integraci Pes proti času nebo objemu. Tečkovaná oblast ukazuje příspěvek zpětného rázu hrudní stěny k součinu tlaku a času nebo k práci dýchání.

   Práce dýchání se hodnotí měřením oblasti uzavřené mezi jícnovou tlakovo-objemovou smyčkou během nádechu a relaxační křivkou hrudní stěny pomocí Campbellovy techniky (obrázek 1). Dechová práce se hodnotí na dech během každého dýchacího cyklu a vyjadřuje se jako J*min-1*kg tělesné hmotnosti. Záporná výchylka tlaku v jícnu během nádechu (ΔPes) se vypočítá jako rozdíl mezi tlakem v jícnu na konci výdechu a nejnižším tlakem v jícnu. ΔPes představuje inspirační práci dýchání. Součin tlaku a času (PTP) se vypočítá jako plocha pokrytá křivkou Pes a tlakem statického zpětného rázu hrudní stěny po dobu inspirace (obrázek 1). PTP je vyjádřen jako cmH2O*s*min-1. Součin tlaku a rychlosti (PRP) se vypočítá jako průměrná změna tlaku v jícnu krát dechová frekvence. Práce dýchání je zobrazována ventilátorem, PTP a PRP a zobrazována samostatným monitorem funkce plic WOB a pediatrickou mechanickou ventilací připojeným k ventilátoru (BiCore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA).

   Měření distribuce dechového objemu Distribuce dechového objemu bude měřena elektrickou impedanční tomografií (EIT) pomocí systému Göttingen Goe-MF II EIT (CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Šestnáct elektrod (Blue Sensor BR(S)-50-K, Ambu, Dánsko) je aplikováno po obvodu hrudníku kojence v oblasti prsní žlázy pro měření EIT. Všechna měření se provádějí při frekvenci skenování 48 Hz po dobu 60 sekund. Do každého sousedního páru elektrod bude injektován špičkový elektrický proud 5 mA o frekvenci 50 kHz a výsledné rozdíly potenciálu jsou měřeny u zbývajících sousedních párů elektrod. Následně jsou všechny sousední elektrodové páry použity pro proudovou injekci, čímž je dokončen jeden datový cyklus. Impedanční mapa bude vytvořena pomocí algoritmu pro rekonstrukci obrazu zpětné projekce. Vypočítává relativní impedanci ΔZ definovanou pomocí [Zinst - Zref] / Zref (kde Zinst je okamžitá místní impedance a Zref referenční impedance, určená z každého cyklu injekcí proudu a měření napětí v každém pixelu). Jak respirační, tak srdeční složka signálu EIT jsou identifikovány ve frekvenčních spektrech generovaných ze všech měření EIT (Fourierova transformace). Mezní frekvence dolní propusti bude nastavena pod srdeční frekvenci (0,67 Hz, 40 tepů/min), aby se eliminoval srdeční signál z měření impedance. Výpočty provedené na součtu hodnot ze všech pixelů 32 x 32 pixelů maticového obrazu EIT jsou popsány jako „globální“. Kromě toho jsou součty hodnot z oblasti levé a pravé plíce popsány samostatně a celý snímek EIT bude rozdělen do 64 oblastí zájmu (ROI) (32 levé a 32 pravé plíce) od přední k zadní, jak bylo popsáno dříve. Frerichs a spolupracovníci. Ventilací indukovaný dechový objem (ΔZVt) bude kvantifikován měřením relativního ΔZ od nejvyššího bodu na konci nádechu k nejnižšímu bodu na konci výdechu a průměrný ΔZ bude vypočítán z více dechů. Změny v AZVt byly kalibrovány na objem pomocí známého Vt. Objem plic na konci výdechu bude stanoven měřením střední impedance od nejnižšího bodu při výdechu během doby odběru vzorků (ZEELV), který je kalibrován na objem (EELV) pomocí známých VT a ΔZVT.

   Všechna uvedená měření budou prováděna jednou denně během procesu odstavu.

   5.3 Stažení jednotlivých subjektů Všichni pacienti zůstanou ve studii, protože nedochází k žádnému zásahu do klinické praxe (pokud rodiče nebo zákonní zástupci neodvolají svůj souhlas). Jak bylo diskutováno, pacient je klinicky hodnocen mezi dvěma přístupy k odstavení na klinické známky zvýšené práce s dýcháním. Pacient bude v režimu PS, dokud klinicky neukáže zvýšenou dechovou práci (tachypnoe a přítomnost rozšíření nosu a interkostálních a/nebo interjugulárních retrakcí ukazují na zvýšenou dechovou práci). Poté je pacient přepnut zpět na SIMV-PS, ale s nižší frekvencí dechů za minutu dodávanou ventilátorem, což umožňuje více spontánních dechů. Pacient bude v tomto režimu, dokud klinicky neukáže zvýšenou dechovou práci. Pokud ano, pak se pacient přepne zpět na plnou SIMV-PS.

6. HLÁŠENÍ O BEZPEČNOSTI 6.1 Událost WMO podle oddílu 10 V souladu s oddílem 10 pododdílem 1 WMO bude zkoušející informovat subjekty a posuzující akreditované METC, pokud se vyskytne cokoliv, na základě čeho se zdá, že nevýhody účasti mohou být významné. větší, než se předpokládalo v návrhu výzkumu. Studie bude pozastavena až do dalšího přezkoumání akreditovaným METC, s výjimkou případů, kdy by pozastavení ohrozilo zdraví subjektů. Zkoušející se postará o to, aby byly všechny subjekty průběžně informovány.

   6.2 Nežádoucí a závažné nežádoucí příhody Nežádoucí příhody jsou definovány jako jakákoli nežádoucí zkušenost, ke které dojde u subjektu během studie, ať už se to považuje za související s experimentální léčbou či nikoli. Všechny nežádoucí příhody spontánně hlášené subjektem nebo pozorované zkoušejícím nebo jeho personálem budou zaznamenány.

   Závažná nežádoucí příhoda je jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt nebo účinek, který při jakékoli dávce:

   • má za následek smrt;
   • je život ohrožující (v době události);
   • vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace stávajících hospitalizovaných pacientů;
   • vede k trvalé nebo významné invaliditě nebo neschopnosti;
   • je vrozená anomálie nebo vrozená vada;
   • je nová událost studie, která pravděpodobně ovlivní bezpečnost subjektů, jako je neočekávaný výsledek nežádoucí reakce, nedostatečná účinnost hodnoceného léčivého přípravku používaného k léčbě život ohrožujícího onemocnění, závažné bezpečnostní zjištění u nově dokončeného zvířete studium atd.

   Všechny SAE budou hlášeny prostřednictvím webového portálu ToetsingOnline akreditovanému METC, které schválilo protokol, do 15 dnů poté, co se zadavatel poprvé dozví o závažných nežádoucích účincích. SAE, které mají za následek smrt nebo ohrožují život, by měly být hlášeny urychleně. Urychlené hlášení proběhne nejpozději do 7 dnů poté, co se odpovědný zkoušející poprvé dozvěděl o nežádoucím účinku. Toto je pro předběžnou zprávu s dalšími 8 dny na dokončení zprávy.

   6.2.1 Roční zpráva o bezpečnosti Kromě urychleného hlášení závažných nežádoucích účinků bude zadavatel jednou ročně v průběhu klinického hodnocení předkládat zprávu o bezpečnosti akreditovanému METC, příslušnému orgánu, výboru pro hodnocení léčiv a příslušným orgánům dotčených členských států. .

   Tato bezpečnostní zpráva se skládá z:

   • seznam všech podezřelých (neočekávaných nebo očekávaných) závažných nežádoucích účinků spolu s agregovanou souhrnnou tabulkou všech hlášených závažných nežádoucích účinků, seřazených podle orgánových systémů, na studii
   • zprávu týkající se bezpečnosti subjektů, sestávající z kompletní bezpečnostní analýzy a hodnocení rovnováhy mezi účinností a škodlivostí zkoumaného léku.

   6.3 Sledování nežádoucích příhod Všechny nežádoucí příhody budou sledovány, dokud nezmizí nebo dokud nebude dosaženo stabilní situace. V závislosti na události může sledování vyžadovat další indikované testy nebo lékařské postupy a/nebo doporučení k praktickému lékaři nebo lékařskému specialistovi.

7. STATISTICKÁ ANALÝZA 7.1 Popisná statistika Nejprve se bude zkoumat spojitá data, zda vykazují normální rozdělení. Pokud ano, pak jsou tato data prezentována jako průměr ± standardní odchylka. Průběžná data, která nevykazují normální rozdělení, jsou prezentována jako medián + 25-75 % mezikvartilní rozsah (IQR). Dichotomická data nebo kategorická data jsou prezentována jako procento celku. Pacienti budou rozděleni do kategorií podle přítomnosti nebo nepřítomnosti poškození plic.

7.2 Jednorozměrná analýza Shromážděná klinická data (tj. demografie, závažnost onemocnění, vstupní diagnóza atd.) se používá k charakterizaci studované populace.

Primární výsledná míra: dechová práce měřená plochou pod křivkou tlak-objem bude analyzována buď pomocí párového t-testu, nebo Wilcoxonovým znaménkovým rank testem (v závislosti na rozložení proměnné) mezi základní linií a krokem 1 a mezi krokem 1 a krokem 2. Pro pacienty s poškozením plic a bez něj budou provedeny samostatné analýzy.

Sekundární výstupní měření: jícnový tlak - čas (PTP) a součin tlaku v jícnu (PRP) a poměr PaO2/FiO2 budou také analyzovány pomocí párového t-testu nebo Wilcoxonova znaménkového testu (v závislosti na distribuci proměnná) mezi základní linií a krokem 1 a mezi krokem 1 a krokem 2, jak je uvedeno výše. Distribuce dechového objemu je vyjádřena jako poměr mezi 0 a 1 (kde 0 je ventrální ventilace a 1 je dorzální ventilace). Proto bude tento poměr také analyzován pomocí párového t-testu nebo Wilcoxonova znaménkového rank testu (v závislosti na distribuci proměnné) mezi základní linií a krokem 1 a mezi krokem 1 a krokem 2, jak je uvedeno výše. Rovněž budou provedeny samostatné analýzy pro pacienty s poškozením plic a bez něj.

Všechny analýzy se provádějí pomocí SPSS pro MacIntosh v18 (Chicago, Illinois, USA). P < 0,05 je akceptováno jako statisticky významné.

Pravidlo zastavení: mezi dvěma přístupy k odstavení je pacient klinicky vyšetřen na klinické příznaky zvýšené práce s dýcháním. Pacient bude v režimu PS, dokud klinicky neukáže zvýšenou dechovou práci (tachypnoe a přítomnost rozšíření nosu a interkostálních a/nebo interjugulárních retrakcí ukazují na zvýšenou dechovou práci). Poté je pacient přepnut zpět na SIMV-PS, ale s nižší frekvencí dechů za minutu dodávanou ventilátorem, což umožňuje více spontánních dechů. Pacient bude v tomto režimu, dokud klinicky neukáže zvýšenou dechovou práci. Pokud ano, pak se pacient přepne zpět na plnou SIMV-PS.