WOB 和儿科机械通气 (PedWOB)

1. 介绍和基本原理 呼吸衰竭需要机械通气是儿童被送入集中式儿科重症监护病房 (PICU) 的最常见指征之一。 多达 64% 的入院儿童需要至少 24 小时的机械通气 (1,2)。 因此，机械通气是危重患儿管理的一个关键特征。 然而，与儿童使用机械通气相关的许多问题仍未解决。 目前的大部分临床实践都是基于轶事经验和从对危重病人进行的研究中获得的数据 (3)。 然而，小婴儿、儿童和成人的呼吸系统在生理上是不同的，这意味着从成人获得的所有数据不能轻易外推到儿童 (4)。 例如（仅举几例），肺的弹性在儿童时期增加，有助于增加肺顺应性。 此外，在童年的剩余时间里，肺会继续生长和成熟：在 8 岁时，肺泡表面约为成人的一半。 肺泡间孔在学龄前发育，而支气管肺泡孔在 6-8 岁时开始发育。 缺乏这些侧支通路会使儿童面临发生肺不张和由此导致的通气/灌注不平等的风险。 其次，外周气道的阻力随着年龄的增长而显着下降。 然而，8 岁儿童的抵抗力仍然是成人的四倍。 儿童和成人的潮气量 (Vt) 相当（大约 5 - 7 ml/kg 理想体重），但幼儿的功能残气量 (FRC) 比成人小得多。 最后，胸壁顺应性在幼儿和成人之间也有很大的不同。 由于胸腔骨化和肋间肌的肌张力增加，胸壁顺应性随着年龄的增长而降低。

   尽管机械通气通常可以挽救生命，但正如 Newth 等人 (5) 最近很好地总结的那样，它可能与呼吸机引起的肺损伤和院内肺炎等并发症有关。 气管插管 (ETT) 对患者来说不舒服，并且增加了对镇静剂的需求。 上气道 ETT 可能与气道损伤有关，尤其是在行动不便的年轻患者中。 此外，正压通气可能因心肺相互作用导致心血管不稳定。 因此，重要的是一旦患者能够维持自主呼吸就停止 MV。 然而，成人的经验表明，过早拔管也可能有问题，并导致紧急重新插管并伴随并发症，包括灾难性并发症的可能性。 在拔管失败后需要重新插管的儿科和成人患者中，死亡率很高。 拔管失败与儿科患者死亡风险增加五倍独立相关。 因此，虽然快速脱机和拔管是目标，但过早拔管可能是致命的。 超过 50% 的通气 PICU 患者将在入院后 48 小时内拔管，但其余患者通常需要延长通气支持。 过早和延迟拔管都会增加发病率和死亡率以及费用。

   儿科文献中基本上忽略了断奶的开始和拔管的时间 (5)。 脱机是从通气支持到完全自主呼吸的过渡，在此期间患者承担有效气体交换的责任，同时取消正压支持。 没有标准的断奶方法。 事实上，关于何时开始撤机存在分歧，并且没有关于患者何时可以拔管的经过验证的客观标准 (6-9)。

   婴儿和儿童断奶最常见的方法是逐渐减少通气支持。 间歇指令通气 (IMV) 或同步 IMV (SIMV) 脱机是通过降低通气频率来实现的。 对于压力支持 (PS) 通气，吸气压力最初设置为提供所需的支持，然后逐渐降低。 断奶期间 PS 通常与 IMV/SIMV 结合使用 (SIMV-PS)。 或者，尝试另一种脱机方法，即交替进行完全通气支持和分级自主呼吸辅助。 这种“冲刺”是根据可以慢慢训练呼吸肌以维持完全自主呼吸的理论进行的。 此外，从理论上讲，这种“冲刺”可以更好地分布肺中的潮气量。 有趣的是，两种方法同时使用：如许多观察性单中心研究所述，决定使用一种或两种方法取决于主治医师的偏好。

   重要的是，没有数据将“短跑方法”与更传统的儿童断奶方法在患者呼吸功方面进行比较。 呼吸功定义为患者为扩张肺部和胸壁而必须进行的生理功。 可以通过多种方式对其进行评估：

   • 床边：呼吸急促和鼻翼煽动以及肋间和/或颈间收缩表明呼吸做功增加
   • 临床替代参数：吸气时间与总呼吸周期时间的比值、食管压力-速率乘积 (PRP)、食管压力-时间乘积 (PTP) 和呼气气道阻力（即跨肺压和顺应性的差异，除以流动）。 这些临床替代参数需要食管导管的存在来测量压力。 这些导管通常用于通气患者，因为它们用于鼻胃管喂养；现代导管还可以测量食管压力（即 双功能）。
   • 数学上：食管压力-体积曲线下的面积。 这是测量呼吸做功的经典和传统方法。 其正常值在0.5-1.0 J/L范围内。 该变量由市售呼吸机（AVEA，CareFusion，约巴林达，加利福尼亚州，美国）测量。 要测量此参数，食道导管是必要的。

   在 Beatrix 儿童医院的 PICU 通气的儿童使用渐进式撤机和冲刺法从机械呼吸机上撤机。 实际上，这意味着主治医师每天都会评估患者是否可以脱离呼吸机。 如果是，则呼吸机模式切换为 PS 通气（步骤 1）。 PS 的水平被设置为满足患者在 SIMV-PS 模式下通气时设置的 PS 水平。 患者将处于 PS 模式，直到他或她在临床上显示呼吸功增加（呼吸急促和鼻翼煽动以及肋间和/或颈间收缩表明呼吸功增加）。 然后患者切换回 SIMV-PS，但呼吸机每分钟的呼吸频率较低，允许更多的自主呼吸（步骤 2）。 患者将处于这种模式，直到他或她在临床上表现出增加的呼吸功。 如果是这样，则将患者切换回完全 SIMV-PS。

   对于这项研究计划，我们希望在患者脱离呼吸机时使用临床替代参数（PRP 和 PTP）和传统方法（食管压力-体积曲线下的面积）每天测量呼吸功。 将不会进行任何干预，患者断奶的决定由主治医师自行决定。 最终，更好地了解脱机期间的呼吸功将有助于设计脱机方案。

2. 目的 本研究的主要目的是比较每位患者在 PS 通气（步骤 1）期间的呼吸功水平和时间进程与 SIMV-PS 通气期间呼吸功较低的呼吸率呼吸机每分钟输送一次（第 2 步）。

   本研究的次要目标是比较 PRP、PTP 和 PaO2/FiO2 比率的水平和时间进程，以及 PS 通气（步骤 1）期间肺内潮气量的分布与工作-在 SIMV-PS 通气期间呼吸，呼吸机提供的每分钟呼吸频率较低（第 2 步）。

3. 研究设计 这是一项没有侵入性测量的前瞻性探索性研究，在 Beatrix 儿童医院/格罗宁根大学医学中心的 20 个床位的三级儿科重症监护设施中进行。 该研究将于 2011 年 12 月 1 日开始，并于 2012 年 11 月 30 日完成。

4. 研究人群 4.1 人群（基础） 所有接受儿科重症监护病房收治的 0 至 5 岁机械通气儿童（有或没有肺部病变）均有资格纳入。 我们的 PICU 每年接收大约 800 - 900 名患者；其中近一半需要机械通风，其中约 25% 的通风时间至少为 24 小时。 因此，每年大约有 200 - 225 名患者符合条件。

   4.2 纳入标准

   • 开始断奶前至少 48 小时进行机械通气
   • 体重≥3公斤
   • 主治医师认为有资格撤机
   • 稳定的血液动力学，定义为在入组前至少 6 小时不需要增加血管活性药物和/或液体挑战 4.3 排除标准
   • 撤机前计划外入院机械通气少于 48 小时
   • 预计机械通气时间少于 48 小时的术后入院
   • 经主治医师评估不符合脱机条件（通常在呼吸机设置不稳定时，定义为需要增加吸气压力或呼气末正压，并且入组前 6 小时内 FiO2 > 0.6）
   • 不稳定的血液动力学，定义为入组前 6 小时内需要增加血管活性药物和/或液体挑战
   • 住进新生儿重症监护病房
   • 孕龄校正胎龄小于 40 周的早产
   • 先天性或获得性神经肌肉疾病
   • 先天性或后天性中枢神经系统疾病伴呼吸驱动抑制
   • 严重的创伤性脑损伤（即 格拉斯哥昏迷量表 < 8)
   • 膈神经先天性或后天性损伤
   • 先天性或后天性膈肌麻痹
   • 入组前使用神经肌肉阻滞剂
   • 未矫正的先天性心脏病
   • 慢性肺病
   • 严重肺动脉高压 4.4 样本量计算 本研究旨在测量每个患者在两种不同条件下（如上所述，步骤 1 和步骤 2）呼吸功随时间的差异。 要检测步骤 1 和步骤 2 之间通过压力-容积曲线下面积（以 J/L 表示）测量的呼吸功的 0.2 J/L 差异，我们需要 24 名患者的样本量来研究实际效果标准偏差为 0.25 J/L，功效为 80%，显着性为 5%。 我们的目标是研究有和没有肺损伤的患者。 因此，患者将被归类为有肺损伤定义为急性低氧性呼吸衰竭 (AHRF) 或无肺损伤。 AHRF 定义为 a) 胸片上存在一个或多个（双侧）异常，b) PaO2/FiO2 比率 < 300 mmHg 和 c) 急性发作。

   因此，需要 48 的总样本量（N = 24 有 AHRF，N = 24 没有 AHRF）。

5. 方法 5.1 研究参数/终点 5.1.1 主要研究参数/终点 PS 通气（步骤 1）期间通过压力-容积曲线下面积测量的患者呼吸功的水平和时间进程，以及 SIMV-PS 通气期间的呼吸功呼吸机每分钟的呼吸频率（第 2 步）。

   5.1.2 次要研究参数/终点

   • 呼吸功的临床替代参数的水平和时间进程：
   • 食管压力-时间乘积 (PTP)
   • 食管压力-速率乘积 (PRP)
   • 呼气道阻力
   • PS 通气（步骤 1）期间的潮气量分布与 SIMV-PS 通气相比，呼吸机每分钟呼吸频率较低（步骤 2）
   • PS 通气期间的 PaO2/FiO2 比率定义的氧合水平和时间进程（步骤 1）以及 SIMV-PS 通气期间的呼吸功，呼吸机提供的每分钟呼吸频率较低（步骤 2）

   5.2 研究程序 标准护理 所有儿童都处于时间循环、压力限制通气模式（AVEA，CareFusion，约巴林达，加利福尼亚州，美国）。 吸气压力设置为提供 4-12 毫升/千克理想体重的呼气潮气量。 输送机器呼吸的频率根据患者的年龄和疾病状况来设定。 所有患者都有留置动脉导管用于血液采样和血液动力学测量。 通过鼻胃管确保肠内喂养。 该鼻胃管还能够通过需要用少于 2 mL 的水充气的小气球测量食道压力。 正确的位置由照顾病人的护士根据当地的护理指南确认；为了评估小气球是否正确定位，观察食管流量-时间曲线以了解心脏信号的存在。 使用苯二氮卓类药物（通过连续静脉输注或间歇给药）和阿片类药物可实现轻度镇静。 血液样本 (0.5 mL) 每天常规抽取 6 次，用于测量 PaCO2 和 PaO2。

   在研究开始之前，将评估患者是否能够开始和维持自主呼吸。

   在 Beatrix 儿童医院的 PICU 通气的儿童使用渐进式撤机和冲刺法从机械呼吸机上撤机。 实际上，这意味着主治医师每天都会评估患者是否可以脱离呼吸机。 如果是，则呼吸机模式切换为 PS 通气（步骤 1）。 PS 的水平被设置为满足患者在 SIMV-PS 模式下通气时设置的 PS 水平。 患者将处于 PS 模式，直到他或她在临床上显示呼吸功增加（呼吸急促和鼻翼煽动以及肋间和/或颈间收缩表明呼吸功增加）。 然后患者切换回 SIMV-PS，但呼吸机每分钟的呼吸频率较低，允许更多的自主呼吸（步骤 2）。 患者将处于这种模式，直到他或她在临床上表现出增加的呼吸功。 如果是这样，则将患者切换回完全 SIMV-PS。 值得注意的是，当孩子在临床上有所改善时，步骤 1 和步骤 2 之间的时间间隔会增加。

   将不会进行任何干预，患者断奶的决定由主治医师自行决定。

   研究方案 从患者病历中收集临床数据。 临床数据包括 PIM II 和 PRISM III 评分，包括性别、年龄和体重在内的人口统计数据，以及入院诊断。 每天记录机械通气测量的通气参数（包括吸气正压水平、呼气末正压水平、吸气时间、呼气潮气量）和PaO2/FiO2。 PaO2/FiO2 比率的计算方法是动脉 PaO2 除以管理的 FiO2，氧合指数计算如下：平均气道压力 * FiO2 * 100 除以 PaO2。 从已经常规存在的留置外周动脉管路中抽取少量血样 (0.5 mL) 以测量 PaO2 和 PaCO2。

   呼吸功的测量呼吸系统力学是使用呼吸机中可用的呼吸速度描记器/压力传感器系统测量的（Bicore II，CareFusion，约巴林达，加利福尼亚州，美国）。 在气管插管的近端测量气道压力 (Paw) 和流量 (V)。 通过整合流量信号获得潮气量 (Vt) 和每分钟通气量。 根据流量信号，可以测量呼吸频率、吸气时间 (Ti) 和总呼吸周期持续时间 (Ttot)。 计算由 Ti/Ttot 定义的占空比和平均吸气流量。

   图 1 气道压力 (Pao)、流量（吸气向上）和食管压力 (Pes) 描记图。 阴影区域表示 Pes 对时间或体积的积分。 虚线区域显示胸壁反冲压力对压力-时间乘积或呼吸功的贡献。

   通过使用 Campbell 技术测量吸气期间食管压力-体积环与胸壁松弛曲线之间封闭的区域来评估呼吸功（图 1）。 呼吸功是在每个呼吸周期中每次呼吸评估的，并表示为 J*min-1*kg 体重。 吸气期间食管压力的负偏转 (ΔPes) 计算为呼气末食管压力与最低食管压力之间的差值。 ΔPes 表示呼吸的吸气功。 压力时间乘积 (PTP) 计算为 Pes 追踪所针对的面积和吸气时间的胸壁静态反冲压力（图 1）。 PTP 表示为 cmH2O*s*min-1。 压力率乘积 (PRP) 的计算方法是食道压力的平均变化乘以呼吸率。 呼吸功由呼吸机、PTP 和 PRP 显示，并由连接到呼吸机的 WOB 和儿科机械通气独立肺功能监测器显示（BiCore II，CareFusion，约巴林达，加利福尼亚州，美国）。

   潮气量分布的测量 潮气量的分布将使用 Göttingen Goe-MF II EIT 系统（CareFusion，Yorba Linda，CA，USA）通过电阻抗断层扫描 (EIT) 进行测量。 十六个电极（Blue Sensor BR(S)-50-K, Ambu, Denmark）在乳腺线处环绕婴儿胸部用于 EIT 测量。 所有测量均以 48 Hz 的扫描速率进行 60 秒。 将向每个相邻电极对注入 5 mA 峰峰值、50 kHz 电流，并在其余相邻电极对处测量由此产生的电势差。 随后，所有相邻的电极对都用于电流注入，从而完成一个数据周期。 阻抗图将使用反投影图像重建算法构建。 它计算由 [Zinst - Zref] / Zref 定义的相对阻抗 ΔZ（其中 Zinst 是瞬时局部阻抗，Zref 是参考阻抗，由每个像素中电流注入和电压测量的每个周期确定）。 EIT 信号的呼吸和心脏成分都在所有 EIT 测量（傅立叶变换）生成的频谱中被识别。 低通滤波器的截止频率将设置为低于心率（0.67 赫兹，40 次/分钟），以消除阻抗测量中的心脏信号。 对 32 x 32 像素矩阵 EIT 图像的所有像素值的总和执行的计算被描述为“全局”。 此外，分别描述了左右肺区域的值之和，并且整个 EIT 图像将如前所述从前到后分为 64 个感兴趣区域 (ROI)（32 个左肺和 32 个右肺）由 Frerichs 和同事。 通气引起的潮气量 (ΔZVt) 将通过测量从吸气末最高点到呼气末最低点的相对 ΔZ 进行量化，并根据多次呼吸计算平均 ΔZ。 使用已知的 Vt 将 ΔZVt 的变化校准为体积。 呼气末肺容积将通过测量采样时间 (ZEELV) 期间呼气最低点的中值阻抗来确定，该阻抗使用已知的 VT 和 ΔZVT 校准到容积 (EELV)。

   所有概述的测量将在断奶过程中每天进行一次。

   5.3 个别受试者的退出 所有患者将留在研究中，因为不会干扰临床实践（除非父母或法定监护人撤回他们的同意）。 如前所述，在两种脱机方法之间对患者进行临床评估，以确定呼吸功增加的临床体征。 患者将处于 PS 模式，直到他或她在临床上显示呼吸功增加（呼吸急促和鼻翼煽动以及肋间和/或颈间收缩表明呼吸功增加）。 然后患者切换回 SIMV-PS，但呼吸机每分钟的呼吸频率较低，允许更多的自主呼吸。 患者将处于这种模式，直到他或她在临床上表现出增加的呼吸功。 如果是这样，则将患者切换回完全 SIMV-PS。

6. 安全报告 6.1 第 10 节 WMO 事件 根据 WMO 第 10 节第 1 小节，如果发生任何事情，调查员将通知受试者和审查认可的 METC大于研究计划中的预期。 该研究将暂停，等待经认可的 METC 进一步审查，除非暂停会危害受试者的健康。 调查员会注意让所有受试者了解情况。

   6.2 不良和严重不良事件 不良事件定义为受试者在研究期间发生的任何不良经历，无论是否被认为与实验治疗相关。 将记录受试者自发报告的或研究者或其工作人员观察到的所有不良事件。

   严重不良事件是任何不良的医学事件或影响，在任何剂量下：

   • 结果导致死亡；
   • 有生命危险（在事件发生时）；
   • 需要住院或延长现有住院病人的住院时间；
   • 导致持续或严重的残疾或无行为能力；
   • 是先天性异常或出生缺陷；
   • 是试验中可能影响受试者安全的新事件，例如不良反应的意外结果、用于治疗危及生命的疾病的 IMP 缺乏疗效、新完成的动物的重大安全性发现学习等

   所有 SAE 都将在申办方首次了解严重不良反应后的 15 天内，通过门户网站 ToetsingOnline 报告给批准方案的认可 METC。 导致死亡或危及生命的 SAE 应加速报告。 加速报告将在负责研究者首次了解不良反应后 7 天内进行。 这是一份初步报告，还有 8 天的时间来完成报告。

   6.2.1 年度安全报告 除了 SUSAR 的快速报告外，申办者将在整个临床试验期间每年一次向经认可的 METC、主管当局、医学评估委员会和相关成员国的主管当局提交安全报告.

   本安全报告包括：

   • 所有疑似（意外或预期）严重不良反应的列表，以及所有报告的严重不良反应的汇总表，按器官系统排序，每项研究
   • 一份关于受试者安全性的报告，包括完整的安全性分析和对正在研究的药物的有效性和危害性之间平衡的评估。

   6.3 不良事件的随访 将随访所有不良事件，直到它们减轻或达到稳定状态。 根据事件的不同，跟进可能需要额外的测试或指示的医疗程序，和/或转诊给全科医生或医学专家。

7. 统计分析 7.1 描述性统计 首先，如果连续数据呈正态分布，则对其进行检查。 如果是这样，那么这些数据将以平均值±标准偏差的形式呈现。 未显示正态分布的连续数据显示为中位数 + 25-75% 四分位数范围 (IQR)。 二分数据或分类数据以占总数的百分比表示。 将根据是否存在肺损伤对患者进行分类。

7.2 单变量分析收集的临床数据（即 人口统计学、疾病严重程度、入院诊断等）用于表征研究人群。

主要结果测量：将使用基线和步骤 1 之间的配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验（取决于变量的分布）分析压力-体积曲线下面积测量的呼吸功，以及在步骤 1 和步骤 2 之间。将对有和没有肺损伤的患者进行单独分析。

次要结果测量：食管压力-时间 (PTP) 和食管压力-速率乘积 (PRP)，以及 PaO2/FiO2 比率也将使用配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验（取决于分布变量）在基线和步骤 1 之间，以及在步骤 1 和步骤 2 之间，如上所述。 潮气量的分布表示为 0 和 1 之间的比率（0 为腹侧通气，1 为背侧通气）。 因此，该比率也将使用配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验（取决于变量的分布）在基线和步骤 1 之间以及步骤 1 和步骤 2 之间进行分析，如上文所述。 此外，将对有和没有肺损伤的患者进行单独分析。

所有分析均使用 SPSS for MacIntosh v18 (Chicago, IL, USA) 进行。 P < 0.05 被认为具有统计学意义。

停止规则：在两种撤机方法之间对患者进行临床评估，以确定呼吸功增加的临床体征。 患者将处于 PS 模式，直到他或她在临床上显示呼吸功增加（呼吸急促和鼻翼煽动以及肋间和/或颈间收缩表明呼吸功增加）。 然后患者切换回 SIMV-PS，但呼吸机每分钟的呼吸频率较低，允许更多的自主呼吸。 患者将处于这种模式，直到他或她在临床上表现出增加的呼吸功。 如果是这样，则将患者切换回完全 SIMV-PS。