WOB og pædiatrisk mekanisk ventilation (PedWOB)

1. INTRODUKTION OG RATIONALE Behovet for mekanisk ventilation ved respirationssvigt er en af ​​de mest almindelige indikationer for, at børn bliver indlagt på en centraliseret pædiatrisk intensivafdeling (PICU) i Holland. Op til 64 % af alle indlagte børn har brug for mekanisk ventilation i mindst 24 timer (1,2). Derfor er mekanisk ventilation et nøgleelement i håndteringen af ​​kritisk syge børn. Ikke desto mindre forbliver adskillige problemer relateret til brugen af ​​mekanisk ventilation hos børn uløste. Meget af den nuværende kliniske praksis er baseret på anekdotiske erfaringer og data opnået fra undersøgelser udført på kritisk syge voksne (3). Imidlertid er åndedrætssystemet fysiologisk forskelligt mellem små babyer, børn og voksne, hvilket betyder, at alle data opnået fra voksne ikke let kan ekstrapoleres til børn (4). For eksempel (for blot at nævne nogle få), øges lungens elastiske egenskaber i løbet af barndommen, hvilket bidrager til øget lunge-compliance. Desuden fortsætter lungen i resten af ​​barndommen med at vokse og modnes: i en alder af 8 år er den alveolære overflade omkring halvdelen af ​​en voksens. Interalveolære porer udvikles i førskolealderen, mens bronkoalveolære porer begynder at udvikle sig i alderen 6 - 8 år. Fraværet af disse kollaterale veje sætter børn i risiko for udvikling af atelektase og resulterende ventilations-/perfusionsulighed. Derudover falder modstanden i de perifere luftveje markant med stigende alder. Imidlertid er modstanden hos en 8-årig stadig fire gange højere end hos en voksen. Tidalvolumen (Vt) er sammenlignelig mellem børn og voksne (ca. 5 - 7 ml/kg ideel kropsvægt), men funktionel residualkapacitet (FRC) hos små børn er meget mindre end hos voksne. Og endelig er overholdelse af brystvæggen også meget forskellig mellem små børn og voksne. Brystvæggens compliance falder med stigende alder på grund af ossifikation af brystkassen og en stigning i mukulær tonus i de interkostale muskler.

   Selvom mekanisk ventilation ofte er livreddende, kan det være forbundet med komplikationer såsom ventilator-induceret lungeskade og nosokomiel lungebetændelse, som for nylig pænt opsummeret af Newth et al (5). Endotracheale rør (ETT) er ubehagelige for patienter og øger behovet for beroligende midler. En ETT i de øvre luftveje kan være forbundet med luftvejsskade, især hos mobile unge patienter. Desuden kan positiv trykventilation bidrage til kardiovaskulær ustabilitet fra hjerte-lunge-interaktioner. Derfor er det vigtigt, at MV seponeres, så snart patienten er i stand til at opretholde spontan vejrtrækning. Erfaringerne hos voksne tyder dog på, at for tidlig ekstubering også kan være problematisk og resultere i emergent reintubation med tilhørende komplikationer, herunder potentialet for katastrofal morbiditet. En høj dødelighed er blevet dokumenteret hos både pædiatriske og voksne patienter, som har krævet reintubation efter ekstubationssvigt. Ekstubationsfejl er uafhængigt forbundet med en fem gange øget risiko for død hos pædiatriske patienter. Selv om hurtig fravænning og ekstubering er målet, kan for tidlig ekstubering derfor være dødelig. Over 50 % af ventilerede PICU-patienter vil være blevet ekstuberet 48 timer efter indlæggelsen, men resten kræver ofte længerevarende respiratorstøtte. Både for tidlig og forsinket ekstubation øger sygeligheden og dødeligheden samt omkostningerne.

   Påbegyndelse af fravænning og tidspunkt for ekstubation er stort set blevet negligeret i den pædiatriske litteratur (5). Fravænning er overgangen fra ventilatorisk støtte til fuldstændig spontan vejrtrækning, hvor patienten påtager sig ansvaret for effektiv gasudveksling, mens overtryksstøtten trækkes tilbage. Der er ingen standardmetode til fravænning. Der er faktisk uenighed om, hvornår starten på fravænning rent faktisk finder sted, og der er ingen validerede, objektive kriterier for, hvornår en patient kan ekstuberes (6-9).

   Den mest almindelige tilgang til fravænning af spædbørn og børn er gradvis reduktion af ventilatorstøtte. Fravænning med intermitterende obligatorisk ventilation (IMV) eller synkroniseret IMV (SIMV) sker ved at reducere ventilatorhastigheden. Med trykstøtteventilation (PS) indstilles det inspiratoriske tryk indledningsvis til at give den nødvendige støtte og reduceres derefter gradvist. PS kombineres ofte med IMV/SIMV under fravænning (SIMV-PS). Alternativt forsøges en anden tilgang til fravænning med skiftende perioder med fuldstændig ventilatorisk støtte og graderet spontan vejrtrækning med assistance. Denne "sprint" udføres ud fra teorien om, at åndedrætsmusklerne langsomt kan trænes til at opretholde fuldstændig spontan vejrtrækning. Teoretisk tillader denne "sprint" også en bedre fordeling af tidalvolumenet i lungen. Interessant nok bruges begge tilgange samtidigt: Beslutningen om at bruge enten den ene eller begge tilgange afhænger af den behandlende læges præferencer som beskrevet i mange observationsstudier med enkeltcenter.

   Det er vigtigt, at der ikke er nogen data, der sammenligner "sprinttilgangen med mere traditionelle tilgange til fravænning hos børn med hensyn til patientens arbejde med vejrtrækningen". Work-of-breathing er defineret af det fysiologiske arbejde, en patient skal levere for at udvide lungerne og brystvæggen. Det kan vurderes på forskellige måder:

   • Sengekanten: takypnø og tilstedeværelsen af ​​nasal flaring og interkostale og/eller interjugulære tilbagetrækninger indikerer øget vejrtrækningsarbejde
   • Kliniske surrogatparametre: forholdet mellem inspiratorisk tid og total vejrtrækningscyklustid, esophageal pres - rate produkt (PRP), oesophageal pres - tidsprodukt (PTP) og ekspiratorisk luftvejsmodstand (dvs. forskellen i transpulmonalt tryk og compliance, divideret med flyde). Disse kliniske surrogatparametre kræver tilstedeværelsen af ​​et øosfagealt kateter for at måle trykket. Disse katetre er rutinemæssigt til stede hos ventilerede patienter, da de bruges til nasogastrisk sondeernæring; moderne katetre kan også måle esophagustrykket (dvs. dobbelt funktion).
   • Matematisk: området under esophageal tryk - volumen kurve. Dette er den klassiske og traditionelle tilgang til måling af vejrtrækningsarbejde. Dens normale værdi ligger inden for intervallet 0,5 - 1,0 J/L. Variablen måles med en kommercielt tilgængelig ventilator (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). For at måle denne parameter er et esophagealt kateter nødvendigt.

   Børn, der ventileres i PICU på Beatrix Børnehospital, vænnes fra den mekaniske ventilator ved hjælp af både den gradvise fravænning og sprintmetoden. I praksis betyder det, at patienten dagligt vurderes af den behandlende læge, om han eller hun kan vænnes fra respiratoren. Hvis det er tilfældet, skiftes ventilatortilstanden til PS ventilation (trin 1). Niveauet for PS er indstillet til at opfylde niveauet for PS, der er indstillet, når patienten ventileres i SIMV-PS-tilstand. Patienten vil være i PS-tilstand, indtil han eller hun klinisk viser øget vejrtrækningsarbejde (takypnø og tilstedeværelse af nasal opblussen og interkostale og/eller interjugulære tilbagetrækninger indikerer øget vejrtrækningsarbejde). Derefter skiftes patienten tilbage til SIMV-PS, men med en lavere hastighed af vejrtrækninger pr. minut leveret af ventilatoren, hvilket giver mulighed for mere spontane vejrtrækninger (trin 2). Patienten vil være i denne tilstand, indtil han eller hun klinisk viser øget vejrtrækningsarbejde. Hvis det er tilfældet, skiftes patienten tilbage til fuld SIMV-PS.

   Til dette forskningsforslag ønsker vi dagligt at måle vejrtrækningsarbejdet ved hjælp af de kliniske surrogatparametre (PRP og PTP) og den traditionelle tilgang (området under øsofagustryk-volumenkurven), når patienten vænnes fra ventilatoren. Der vil ikke være nogen intervention, og beslutningen om at fravænne patienten overlades til den behandlende læges skøn. I sidste ende vil en bedre forståelse af arbejdet med vejrtrækningen under fravænning hjælpe med udformningen af ​​fravænningsprotokoller.

2. MÅL Det primære formål med denne undersøgelse er at sammenligne niveauet og tidsforløbet for hver patient af vejrtrækningsarbejdet under PS-ventilation (trin 1) med vejrtrækningsarbejdet under SIMV-PS-ventilation med en lavere vejrtrækningshastighed minut leveret af ventilatoren (trin 2).

   De sekundære mål for denne undersøgelse er at sammenligne niveauet og tidsforløbet af PRP, PTP og PaO2/FiO2-forholdet samt fordelingen af ​​tidalvolumen i lungen under PS-ventilation (trin 1) med arbejdet med- vejrtrækning under SIMV-PS ventilation med en lavere hastighed af vejrtrækninger pr. minut leveret af ventilatoren (trin 2).

3. STUDIEDESIGN Dette er et prospektivt eksplorativt studie uden invasive målinger i en 20 senge tertiær pædiatrisk intensivafdeling på Beatrix Children's Hospital/University Medical Center Groningen. Undersøgelsen starter den 1. december 2011 og er afsluttet den 30. november 2012.

4. UNDERSØGELSESPOPULATION 4.1 Population (base) Alle mekanisk ventilerede børn i alderen 0 til 5 år med eller uden lungepatologi indlagt på pædiatrisk intensivafdeling er berettiget til inklusion. Vores PICU indlægger årligt cirka 800 - 900 patienter; næsten halvdelen af ​​dem kræver mekanisk ventilation, hvoraf ca. 25 % ventileres i mindst 24 timer. Således er cirka 200 - 225 patienter årligt berettigede.

   4.2 Inklusionskriterier

   • mekanisk ventilation i mindst 48 timer før start af fravænning
   • vægt ≥ 3 kg
   • vurderes at være berettiget til fravænning af den behandlende læge
   • stabil hæmodynamik, defineret ved fravær af behov for stigning i vasoaktive lægemidler og/eller væskeudfordringer mindst 6 timer før indskrivning 4.3 Eksklusionskriterier
   • mekanisk ventilation mindre end 48 timer ved uplanlagte indlæggelser før fravænningsstart
   • postoperativ indlæggelse med forventet varighed af mekanisk ventilation mindre end 48 timer
   • ikke kvalificeret til fravænning som vurderet af den behandlende læge (sædvanligvis når der er ustabile ventilatorindstillinger, defineret af behovet for stigning i inspiratorisk tryk eller positivt slutekspiratorisk tryk og en FiO2 > 0,6 inden for 6 timer før tilmelding)
   • ustabil hæmodynamik, defineret af behovet for stigning i vasoaktive lægemidler og/eller væskeudfordringer inden for 6 timer før indskrivning
   • indlagt på neonatal intensiv afdeling
   • for tidlig fødsel med gestationsalder korrigeret for post-konceptionel alder mindre end 40 uger
   • medfødte eller erhvervede neuromuskulære lidelser
   • medfødte eller erhvervede lidelser i centralnervesystemet med nedsat respirationsdrift
   • alvorlig traumatisk hjerneskade (dvs. Glasgow Coma Scale < 8)
   • medfødt eller erhvervet skade på phrenic nerve
   • medfødt eller erhvervet lammelse af mellemgulvet
   • brug af neuromuskulær blokade før indskrivning
   • ukorrigeret medfødt hjertesygdom
   • kronisk lungesygdom
   • svær pulmonal hypertension 4.4 Prøvestørrelsesberegning Denne undersøgelse er designet til at måle forskellene over tid i vejrtrækningsarbejde hos hver patient ved to forskellige tilstande (som beskrevet ovenfor, trin 1 og trin 2). For at detektere en forskel på 0,2 J/L i vejrtrækningsarbejdet målt ved arealet under tryk-volumen-kurven (udtrykt i J/L) mellem trin 1 og trin 2, har vi brug for en stikprøvestørrelse på 24 patienter for at studere en faktisk effekt standardafvigelse på 0,25 J/L med 80 % effekt og 5 % signifikans. Vi sigter mod at studere patienter med og uden lungeskade. Derfor vil patienter blive kategoriseret som havende lungeskade defineret som akut hypoxæmisk respiratorisk svigt (AHRF) eller ingen lungeskade. AHRF er defineret som a) tilstedeværelsen af ​​en eller flere (bilaterale) abormaliteter på røntgenbillede af thorax, b) PaO2/FiO2-forhold < 300 mmHg og c) akut indtræden.

   Der kræves således en samlet stikprøvestørrelse på 48 (N = 24 med AHRF og N = 24 uden AHRF).

5. METODER 5.1 Undersøgelsesparametre/endepunkter 5.1.1 Hovedundersøgelsesparameter/endepunkt Niveauet og tidsforløbet for patientens vejrtrækningsarbejde målt ved arealet under tryk-volumenkurven under PS-ventilation (trin 1) med vejrtrækningsarbejdet under SIMV-PS-ventilation med en lavere hastighed af vejrtrækninger pr. minut leveret af ventilatoren (trin 2).

   5.1.2 Sekundære undersøgelsesparametre/endepunkter

   • Niveauet og tidsforløbet for de kliniske surrogatparametre for work-of-breathing:
   • Øsofagustryk - tidsprodukt (PTP)
   • Øsofagustryk - rate produkt (PRP)
   • Udåndingsmodstand i luftvejene
   • Fordeling af tidalvolumen under PS-ventilation (trin 1) sammenlignet med SIMV-PS-ventilation med en lavere vejrtrækningshastighed pr. minut leveret af ventilatoren (trin 2)
   • Niveauet og tidsforløbet for oxygenering som defineret af PaO2/FiO2-forholdet under PS-ventilation (trin 1) med vejrtrækningsarbejdet under SIMV-PS-ventilation med en lavere vejrtrækningshastighed pr. minut leveret af ventilatoren (trin 2)

   5.2 Undersøgelsesprocedurer Standardpleje Alle børn sættes i en tidscyklus, trykbegrænset ventilationstilstand (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Inspiratoriske tryk er indstillet til at levere et ekspiratorisk tidalvolumen på 4-12 ml/kg ideel kropsvægt. Hyppigheden af ​​de leverede maskinåndinger indstilles i overensstemmelse med patientens alder og sygdomstilstand. Alle patienter har et indlagt arterielt kateter til blodprøvetagning og hæmodynamiske målinger. Enteral ernæring sikres gennem en nasogastrisk sonde. Dette nasogastriske rør er også i stand til at måle esophagustrykket via en lille ballon, der skal pustes op med mindre end 2 ml vand. Den korrekte stilling bekræftes ved, at sygeplejersken tager sig af patienten i henhold til lokale sygeplejevejledninger; for at vurdere, om den lille ballon er placeret korrekt, observeres esophageal flow - tid kurven for tilstedeværelsen af ​​hjertesignalet. Mild sedation opnås ved brug af benzodiazepiner (enten gennem kontinuerlig intravenøs infusion eller intermitterende administration) og opiater. Blodprøver (0,5 ml) udtages rutinemæssigt 6 gange om dagen til måling af PaCO2 og PaO2.

   Før undersøgelsens start vil patienten blive vurderet, om han eller hun er i stand til at igangsætte og vedligeholde spontan vejrtrækning.

   Børn, der ventileres i PICU på Beatrix Børnehospital, vænnes fra den mekaniske ventilator ved hjælp af både den gradvise fravænning og sprintmetoden. I praksis betyder det, at patienten dagligt vurderes af den behandlende læge, om han eller hun kan vænnes fra respiratoren. Hvis det er tilfældet, skiftes ventilatortilstanden til PS ventilation (trin 1). Niveauet for PS er indstillet til at opfylde niveauet for PS, der er indstillet, når patienten ventileres i SIMV-PS-tilstand. Patienten vil være i PS-tilstand, indtil han eller hun klinisk viser øget vejrtrækningsarbejde (takypnø og tilstedeværelse af nasal opblussen og interkostale og/eller interjugulære tilbagetrækninger indikerer øget vejrtrækningsarbejde). Derefter skiftes patienten tilbage til SIMV-PS, men med en lavere hastighed af vejrtrækninger pr. minut leveret af ventilatoren, hvilket giver mulighed for mere spontane vejrtrækninger (trin 2). Patienten vil være i denne tilstand, indtil han eller hun klinisk viser øget vejrtrækningsarbejde. Hvis det er tilfældet, skiftes patienten tilbage til fuld SIMV-PS. Bemærk, at tidsintervallet mellem trin 1 og trin 2 øges, når barnet forbedres klinisk.

   Der vil ikke være nogen intervention, og beslutningen om at fravænne patienten overlades til den behandlende læges skøn.

   Undersøgelsesprotokol Indsamling af kliniske data fra patientens lægeskema. Kliniske data inkluderer PIM II og PRISM III score, demografiske data inklusive køn, alder og vægt og indlæggelsesdiagnose. Ventilationsparametre målt af den mekaniske ventilation (herunder niveau af positivt inspiratorisk tryk, niveau af positivt endeekspiratorisk tryk, inspirationstid og eksspiratorisk tidalvolumen) og PaO2/FiO2 registreres på daglig basis. PaO2/FiO2-forholdet beregnes ved at dividere den arterielle PaO2 med den indgivne FiO2, oxygeneringsindekset beregnes som følger: middel luftvejstryk * FiO2* 100 divideret med PaO2. En lille blodprøve (0,5 ml) udtages fra den allerede rutinemæssigt tilstedeværende perifere arterielinje for at måle PaO2 og PaCO2.

   Målinger for work-of-breathing Åndedrætssystemmekanik måles ved hjælp af et pneumotakograf/tryktransducersystem tilgængeligt i ventilatoren (Bicore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Luftvejstryk (Paw) og flow (V) måles ved den proksimale ende af endotrachealrøret. Tidalvolumen (Vt) og minutventilation opnås ved at integrere flowsignalet. Fra flowsignalet måles respirationsfrekvensen, indåndingstid (Ti) og total respirationscyklusvarighed (Ttot). Duty cycle, defineret ved Ti/Ttot, og middel inspiratorisk flow beregnes.

   Figur 1 Sporing af luftvejstryk (Pao), flow (inspiration opad) og esophageal tryk (Pes). Det skraverede område repræsenterer integration af Pes versus enten tid eller volumen. Det stiplede område viser bidraget fra brystvæggens tilbageslagstryk til tryktidsprodukt eller vejrtrækningsarbejde.

   Åndedrætsarbejdet vurderes ved at måle det område, der er indesluttet mellem øsofagus-tryk-volumen-løkken under inspiration og afspændingskurven af ​​brystvæggen ved hjælp af Campbell-teknikken (figur 1). Vejrtrækningsarbejdet evalueres pr. vejrtrækning under hver respirationscyklus og udtrykt som J*min-1*kg kropsvægt. Den negative afbøjning af esophageal tryk under inspiration (ΔPes) beregnes som forskellen mellem det endeekspiratoriske oesophageal tryk og det laveste oesophageal tryk. ΔPes repræsenterer det inspirerende arbejde med vejrtrækning. Tryk-tidsproduktet (PTP) beregnes som det areal, der dækkes af Pes-sporingen og det statiske rekyltryk i brystvæggen for indåndingstid (figur 1). PTP udtrykkes som cmH2O*s*min-1. Trykhastighedsproduktet (PRP) beregnes ved middel ændring i esophageal tryk gange respirationsfrekvensen. Åndedrætsarbejdet vises af ventilatoren, PTP og PRP og vises af en separat WOB og pædiatrisk mekanisk ventilationsmonitor forbundet til ventilatoren (BiCore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA).

   Målinger for distribution af tidalvolumen Fordelingen af ​​tidalvolumen vil blive målt ved elektrisk impedanstomografi (EIT) ved hjælp af Göttingen Goe-MF II EIT-systemet (CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Seksten elektroder (Blue Sensor BR(S)-50-K, Ambu, Danmark) påføres periferisk omkring spædbarnets bryst ved brystlinjen til EIT-målinger. Alle målinger foretages ved en scanningshastighed på 48 Hz i 60 sekunder. En 5 mA peak-to-peak, 50 kHz elektrisk strøm vil blive injiceret ved hvert tilstødende elektrodepar, og de resulterende potentialforskelle måles ved de resterende tilstødende elektrodepar. Efterfølgende bruges alle tilstødende elektrodepar til strøminjektion, hvorved én datacyklus afsluttes. Impedanskortet vil blive bygget ved hjælp af tilbageprojektionsbilledrekonstruktionsalgoritmen. Den beregner den relative impedans ΔZ, defineret af [Zinst - Zref] / Zref (hvor Zinst er den øjeblikkelige lokale impedans og Zref referenceimpedansen, bestemt ud fra hver cyklus af strømindsprøjtninger og spændingsmålinger i hver pixel). Både de respiratoriske og hjertekomponenter af EIT-signalet identificeres i frekvensspektrene, der genereres fra alle EIT-målinger (Fourier-transformation). Lavpasfilterets afskæringsfrekvens vil blive indstillet under hjertefrekvensen (0,67 Hz, 40 slag/min) for at eliminere hjertesignalet fra impedansmålingerne. Beregningerne udført på summen af ​​værdier fra alle pixels i 32 x 32 pixel matrix EIT-billedet beskrives som "globale". Derudover er summer af værdier fra venstre og højre lungeregion beskrevet separat, og hele EIT-billedet vil blive opdelt i 64 regioner af interesse (ROI) (32 venstre og 32 højre lunge) fra anterior til posterior som tidligere beskrevet af Frerichs og kolleger. Ventilationsinduceret tidalvolumen (ΔZVt) vil blive kvantificeret ved at måle den relative ΔZ fra det højeste punkt ved endeindånding til det laveste punkt ved endeudånding, og en gennemsnitlig ΔZ vil blive beregnet ud fra flere vejrtrækninger. Ændringer i ΔZVt blev kalibreret til volumen under anvendelse af den kendte Vt. Slutekspiratorisk lungevolumen vil blive bestemt ved at måle medianimpedansen fra det laveste punkt ved udånding under prøvetagningstiden (ZEELV), som er kalibreret til volumen (EELV) ved hjælp af den kendte VT og ΔZVT.

   Alle de skitserede målinger vil blive foretaget en gang om dagen under fravænningsprocessen.

   5.3 Tilbagetrækning af individuelle forsøgspersoner Alle patienter forbliver i undersøgelsen, da der ikke er nogen indblanding i klinisk praksis (medmindre forældre eller juridiske viceværter trækker deres samtykke tilbage). Som diskuteret vurderes patienten klinisk mellem de to fravænningstilgange for kliniske tegn på øget arbejde med vejrtrækning. Patienten vil være i PS-tilstand, indtil han eller hun klinisk viser øget vejrtrækningsarbejde (takypnø og tilstedeværelse af nasal opblussen og interkostale og/eller interjugulære tilbagetrækninger indikerer øget vejrtrækningsarbejde). Derefter skiftes patienten tilbage til SIMV-PS, men med en lavere hastighed af vejrtrækninger pr. minut leveret af ventilatoren, hvilket giver mulighed for mere spontane vejrtrækninger. Patienten vil være i denne tilstand, indtil han eller hun klinisk viser øget vejrtrækningsarbejde. Hvis det er tilfældet, skiftes patienten tilbage til fuld SIMV-PS.

6. SIKKERHEDSRAPPORTERING 6.1 § 10 WMO-begivenhed I henhold til WMO's § 10, stk. 1, vil investigator informere forsøgspersonerne og den gennemgående akkrediterede METC, hvis der sker noget, på grundlag af hvilket det viser sig, at ulemperne ved deltagelse kan være væsentlige. større end forudset i forskningsforslaget. Undersøgelsen vil blive suspenderet i afventning af yderligere gennemgang af den akkrediterede METC, undtagen i det omfang suspension ville bringe forsøgspersonernes helbred i fare. Efterforskeren vil sørge for, at alle forsøgspersoner holdes orienteret.

   6.2 Uønskede og alvorlige uønskede hændelser Bivirkninger er defineret som enhver uønsket oplevelse, der opstår hos en forsøgsperson under undersøgelsen, uanset om den anses for at være relateret til den eksperimentelle behandling eller ej. Alle uønskede hændelser rapporteret spontant af forsøgspersonen eller observeret af investigator eller dennes personale vil blive registreret.

   En alvorlig bivirkning er enhver uønsket medicinsk hændelse eller virkning, der ved enhver dosis:

   • resulterer i døden;
   • er livstruende (på tidspunktet for begivenheden);
   • kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlagte patienters indlæggelse;
   • resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed;
   • er en medfødt anomali eller fødselsdefekt;
   • er en ny begivenhed i forsøget, der sandsynligvis vil påvirke forsøgspersonernes sikkerhed, såsom et uventet udfald af en bivirkning, manglende effekt af en IMP, der bruges til behandling af en livstruende sygdom, større sikkerhedsfund fra et nyligt afsluttet dyr studie osv.

   Alle SAE'er vil blive rapporteret via webportalen ToetsingOnline til den akkrediterede METC, der godkendte protokollen, inden for 15 dage efter, at sponsoren har første kendskab til de alvorlige bivirkninger. SAE'er, der resulterer i døden eller er livstruende, skal rapporteres fremskyndet. Den fremskyndede indberetning vil ske senest 7 dage efter, at den ansvarlige investigator først har kendskab til bivirkningen. Dette er for en foreløbig rapport med yderligere 8 dage til færdiggørelse af rapporten.

   6.2.1 Årlig sikkerhedsrapport Ud over den fremskyndede indberetning af SUSAR'er vil sponsoren en gang om året under hele det kliniske forsøg indsende en sikkerhedsrapport til den akkrediterede METC, den kompetente myndighed, Medicine Evaluation Board og de kompetente myndigheder i de berørte medlemsstater .

   Denne sikkerhedsrapport består af:

   • en liste over alle formodede (uventede eller forventede) alvorlige bivirkninger, sammen med en aggregeret oversigtstabel over alle rapporterede alvorlige bivirkninger, sorteret efter organsystem, pr. undersøgelse
   • en rapport vedrørende forsøgspersonernes sikkerhed, bestående af en fuldstændig sikkerhedsanalyse og en vurdering af balancen mellem virkningen og skadeligheden af ​​det lægemiddel, der undersøges.

   6.3 Opfølgning af uønskede hændelser Alle uønskede hændelser vil blive fulgt, indtil de er aftaget, eller indtil en stabil situation er opnået. Afhængigt af hændelsen kan opfølgning kræve yderligere tests eller medicinske procedurer som angivet og/eller henvisning til den almene læge eller en speciallæge.

7. STATISTISK ANALYSE 7.1 Beskrivende statistik I første omgang vil løbende data blive undersøgt, hvis de viser en normalfordeling. Hvis ja, så præsenteres disse data som præsenteret som middel ± standardafvigelse. De kontinuerlige data, der ikke viser en normalfordeling, præsenteres som median + 25-75 % interkvartilområde (IQR). Dikotome data eller kategoriske data præsenteres i procent af totalen. Patienter vil blive kategoriseret efter tilstedeværelse eller fravær af lungeskade.

7.2 Univariat analyse De indsamlede kliniske data (dvs. demografi, sygdoms sværhedsgrad, indlæggelsesdiagnose osv.) bruges til at karakterisere undersøgelsespopulationen.

Primært resultatmål: vejrtrækningsarbejdet målt af arealet under tryk-volumen-kurven vil blive analyseret ved hjælp af enten den parrede t-test eller Wilcoxon signed rank test (afhængigt af fordelingen af ​​variablen) mellem baseline og trin 1 , og mellem trin 1 og trin 2. Der vil blive udført separate analyser for patienter med og uden lungeskade.

Sekundært resultatmål: spiserørstryk - tid (PTP) og spiserørstryk - rateprodukt (PRP) og PaO2/FiO2-forholdet vil også blive analyseret ved hjælp af den parrede t-test eller Wilcoxon signed rank test (afhængigt af fordelingen af variablen) mellem baseline og trin 1, og mellem trin 1 og trin 2 som skitseret ovenfor. Fordelingen af ​​tidalvolumenet udtrykkes som et forhold mellem 0 og 1 (hvor 0 er ventral ventilation og 1 er dorsal ventilation). Derfor vil dette forhold også blive analyseret ved hjælp af den parrede t-test eller Wilcoxon signed rank test (afhængigt af fordelingen af ​​variablen) mellem baseline og trin 1, og mellem trin 1 og trin 2 som skitseret ovenfor. Der vil også blive udført separate analyser for patienter med og uden lungeskade.

Alle analyser udføres ved hjælp af SPSS til MacIntosh v18 (Chicago, Ill, USA). P < 0,05 accepteres som statistisk signifikant.

Stopregel: Patienten vurderes klinisk mellem de to fravænningsmetoder for kliniske tegn på øget vejrtrækningsarbejde. Patienten vil være i PS-tilstand, indtil han eller hun klinisk viser øget vejrtrækningsarbejde (takypnø og tilstedeværelse af nasal opblussen og interkostale og/eller interjugulære tilbagetrækninger indikerer øget vejrtrækningsarbejde). Derefter skiftes patienten tilbage til SIMV-PS, men med en lavere hastighed af vejrtrækninger pr. minut leveret af ventilatoren, hvilket giver mulighed for mere spontane vejrtrækninger. Patienten vil være i denne tilstand, indtil han eller hun klinisk viser øget vejrtrækningsarbejde. Hvis det er tilfældet, skiftes patienten tilbage til fuld SIMV-PS.