WOB y Ventilación Mecánica Pediátrica (PedWOB)

1. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN La necesidad de ventilación mecánica por insuficiencia respiratoria es una de las indicaciones más comunes para que los niños sean admitidos en una unidad de cuidados intensivos pediátricos centralizados (UCIP) en los Países Bajos. Hasta el 64% de todos los niños ingresados ​​necesitan ventilación mecánica durante al menos 24 horas (1,2). Por lo tanto, la ventilación mecánica es una característica clave en el manejo de niños críticamente enfermos. Sin embargo, numerosos problemas relacionados con el uso de ventilación mecánica en niños siguen sin resolverse. Gran parte de la práctica clínica actual se basa en experiencias anecdóticas y datos obtenidos de estudios realizados en adultos críticamente enfermos (3). Sin embargo, el sistema respiratorio es fisiológicamente diferente entre bebés pequeños, niños y adultos, lo que implica que todos los datos obtenidos de adultos no pueden extrapolarse fácilmente a los niños (4). Por ejemplo (por nombrar solo algunos), las propiedades elásticas del pulmón aumentan durante la infancia, lo que contribuye a una mayor distensibilidad pulmonar. Además, durante el resto de la infancia, el pulmón continúa creciendo y madurando: a la edad de 8 años, la superficie alveolar es aproximadamente la mitad de la de un adulto. Los poros interalveolares se desarrollan durante los años preescolares, mientras que los poros broncoalveolares comienzan a desarrollarse a la edad de 6 a 8 años. La ausencia de estas vías colaterales pone a los niños en riesgo de desarrollar atelectasia y la consiguiente desigualdad de ventilación/perfusión. Además de esto, la resistencia de las vías respiratorias periféricas disminuye profundamente con el aumento de la edad. Sin embargo, la resistencia en un niño de 8 años sigue siendo cuatro veces mayor que en un adulto. El volumen corriente (Vt) es comparable entre niños y adultos (alrededor de 5 a 7 ml/kg de peso corporal ideal), pero la capacidad residual funcional (FRC) en niños pequeños es mucho menor que en adultos. Y finalmente, la distensibilidad de la pared torácica también es profundamente diferente entre niños pequeños y adultos. La distensibilidad de la pared torácica disminuye con el aumento de la edad debido a la osificación de la caja torácica y al aumento del tono mucular de los músculos intercostales.

   Aunque la ventilación mecánica a menudo salva vidas, puede estar asociada con complicaciones tales como lesión pulmonar inducida por el ventilador y neumonía nosocomial, como lo resumieron recientemente Newth et al (5). Los tubos endotraqueales (ETT) son incómodos para los pacientes y aumentan la necesidad de sedantes. Un TET en la vía aérea superior puede asociarse con lesión de la vía aérea, particularmente en pacientes jóvenes móviles. Además, la ventilación con presión positiva puede contribuir a la inestabilidad cardiovascular debido a las interacciones corazón-pulmón. Por lo tanto, es importante interrumpir la VM tan pronto como el paciente sea capaz de sostener una respiración espontánea. Sin embargo, la experiencia en adultos sugiere que la extubación prematura también puede ser problemática y resultar en una reintubación emergente con complicaciones concomitantes, incluida la posibilidad de una morbilidad catastrófica. Se ha documentado una alta tasa de mortalidad en pacientes pediátricos y adultos que han requerido reintubación después de una extubación fallida. El fracaso de la extubación se asocia de forma independiente con un riesgo cinco veces mayor de muerte en pacientes pediátricos. En consecuencia, aunque el objetivo es el destete y la extubación rápidos, la extubación prematura puede ser letal. Más del 50 % de los pacientes ventilados en la UCIP habrán sido extubados a las 48 horas de la admisión, pero el resto a menudo requiere soporte ventilatorio prolongado. Tanto la extubación prematura como la tardía aumentan la morbilidad y la mortalidad, así como los costos.

   El inicio del destete y el momento de la extubación se han descuidado en gran medida en la literatura pediátrica (5). El destete es la transición del soporte ventilatorio a la respiración completamente espontánea, tiempo durante el cual el paciente asume la responsabilidad del intercambio de gases efectivo mientras se retira el soporte de presión positiva. No existe un método estándar de destete. De hecho, hay desacuerdo sobre cuándo ocurre realmente el inicio del destete y no hay criterios objetivos y validados sobre cuándo se puede extubar a un paciente (6-9).

   El enfoque más común para el destete de lactantes y niños es la reducción gradual del soporte ventilatorio. El destete con ventilación mandatoria intermitente (IMV) o IMV sincronizada (SIMV) ocurre al reducir la frecuencia ventilatoria. Con la ventilación con soporte de presión (PS), la presión inspiratoria se establece inicialmente para proporcionar el soporte requerido y luego se reduce gradualmente. La PS a menudo se combina con IMV/SIMV durante el destete (SIMV-PS). Alternativamente, se intenta otro enfoque para el destete con períodos alternos de soporte ventilatorio completo y respiración espontánea graduada con asistencia. Este "sprint" se realiza según la teoría de que los músculos respiratorios pueden entrenarse lentamente para mantener una respiración espontánea completa. Además, teóricamente este "sprint" permite una mejor distribución del volumen corriente en el pulmón. Curiosamente, ambos enfoques se usan simultáneamente: la decisión de usar uno o ambos enfoques depende de las preferencias del médico tratante, como se describe en muchos estudios observacionales de un solo centro.

   Es importante destacar que no hay datos que comparen el "enfoque de carrera de velocidad con enfoques más tradicionales de destete en niños con respecto al trabajo de respiración del paciente. El trabajo respiratorio se define por el trabajo fisiológico que un paciente debe realizar para expandir los pulmones y la pared torácica. Se puede evaluar por varios medios:

   • Junto a la cama: la taquipnea y la presencia de aleteo nasal y retracciones intercostales y/o interyugulares indican un aumento del trabajo respiratorio
   • Parámetros sustitutos clínicos: la relación entre el tiempo inspiratorio y el tiempo total del ciclo de respiración, el producto de presión esofágica - tasa (PRP), el producto de presión esofágica - tiempo (PTP) y la resistencia de las vías respiratorias espiratorias (es decir, la diferencia en la presión transpulmonar y la distensibilidad, dividida por fluir). Estos parámetros sustitutos clínicos requieren la presencia de un catéter esofágico para medir la presión. Estos catéteres están habitualmente presentes en pacientes ventilados, ya que se utilizan para la alimentación por sonda nasogástrica; Los catéteres modernos también pueden medir la presión esofágica (es decir, doble función).
   • Matemáticamente: el área bajo la curva presión - volumen esofágico. Este es el enfoque clásico y tradicional para medir el trabajo respiratorio. Su valor normal está dentro del rango de 0,5 - 1,0 J/L. La variable se mide con un ventilador disponible comercialmente (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, EE. UU.). Para medir este parámetro es necesario un catéter esofágico.

   Los niños ventilados en la UCIP del Beatrix Children's Hospital son destetados del ventilador mecánico utilizando tanto el destete gradual como el método de sprint. En la práctica, esto significa que el médico tratante evalúa al paciente diariamente si se le puede desconectar el ventilador. Si es así, el modo de ventilación se cambia a ventilación PS (paso 1). El nivel de PS se establece para cumplir con el nivel de PS establecido cuando el paciente está ventilado en el modo SIMV-PS. El paciente estará en el modo PS hasta que muestre clínicamente un aumento del trabajo respiratorio (taquipnea y la presencia de aleteo nasal y retracciones intercostales y/o interyugulares indican un aumento del trabajo respiratorio). Luego, el paciente vuelve a cambiar a SIMV-PS pero con una tasa más baja de respiraciones por minuto administradas por el ventilador, lo que permite respiraciones más espontáneas (paso 2). El paciente permanecerá en este modo hasta que muestre clínicamente un aumento del trabajo respiratorio. Si es así, el paciente vuelve a SIMV-PS completo.

   Para esta propuesta de investigación, queremos medir diariamente el trabajo de la respiración utilizando los parámetros sustitutos clínicos (PRP y PTP) y el enfoque tradicional (el área bajo la curva de presión-volumen esofágico) cuando el paciente está desconectado del ventilador. No habrá intervención, y la decisión de destetar al paciente queda a discreción del médico tratante. En última instancia, una mejor comprensión del trabajo de respiración durante el destete ayudará en el diseño de protocolos de destete.

2. OBJETIVOS El objetivo principal de este estudio es comparar el nivel y la evolución temporal del trabajo respiratorio de cada paciente durante la ventilación PS (paso 1) con el trabajo respiratorio durante la ventilación SIMV-PS con una frecuencia respiratoria más baja. por minuto suministrado por el ventilador (paso 2).

   Los objetivos secundarios de este estudio son comparar el nivel y la evolución temporal del PRP, PTP y la relación PaO2/FiO2, así como la distribución del volumen corriente en el pulmón durante la ventilación con PS (paso 1) con el trabajo de respiración durante la ventilación SIMV-PS con una tasa más baja de respiraciones por minuto suministradas por el ventilador (paso 2).

3. DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un estudio exploratorio prospectivo sin mediciones invasivas en un centro de cuidados intensivos pediátricos terciarios de 20 camas en el Hospital Infantil Beatrix/Centro Médico Universitario de Groningen. El estudio comenzará el 1 de diciembre de 2011 y finalizará el 30 de noviembre de 2012.

4. POBLACIÓN DE ESTUDIO 4.1 Población (base) Son elegibles para inclusión todos los niños ventilados mecánicamente de 0 a 5 años con o sin patología pulmonar ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos pediátricos. Nuestra UCIP admite anualmente aproximadamente 800 - 900 pacientes; casi la mitad de ellos requieren ventilación mecánica de los cuales aproximadamente el 25% se ventila durante al menos 24 horas. Por lo tanto, aproximadamente 200 - 225 pacientes son elegibles anualmente.

   4.2 Criterios de inclusión

   • ventilación mecánica durante al menos 48 horas antes del inicio del destete
   • peso ≥ 3 kg
   • considerado elegible para el destete por el médico tratante
   • hemodinámica estable, definida por la ausencia de necesidad de aumento de fármacos vasoactivos y/o desafíos con líquidos al menos 6 horas antes de la inscripción 4.3 Criterios de exclusión
   • ventilación mecánica menos de 48 horas para ingresos no planificados antes del inicio del destete
   • ingreso posoperatorio con duración prevista de ventilación mecánica inferior a 48 horas
   • no elegible para el destete según lo evaluado por el médico tratante (generalmente cuando hay configuraciones de ventilador inestables, definidas por la necesidad de aumentar las presiones inspiratorias o la presión positiva al final de la espiración, y una FiO2> 0,6 dentro de las 6 horas anteriores a la inscripción)
   • hemodinámica inestable, definida por la necesidad de aumentar los fármacos vasoactivos y/o desafíos con líquidos dentro de las 6 horas previas a la inscripción
   • internado en la unidad de cuidados intensivos neonatales
   • nacimiento prematuro con edad gestacional corregida para edad posconcepcional menor de 40 semanas
   • trastornos neuromusculares congénitos o adquiridos
   • trastornos congénitos o adquiridos del sistema nervioso central con disminución del impulso respiratorio
   • lesión cerebral traumática grave (es decir, Escala de coma de Glasgow < 8)
   • daño congénito o adquirido del nervio frénico
   • parálisis congénita o adquirida del diafragma
   • uso de bloqueo neuromuscular antes de la inscripción
   • cardiopatía congénita no corregida
   • enfermedad pulmonar cronica
   • hipertensión pulmonar grave 4.4 Cálculo del tamaño de la muestra Este estudio está diseñado para medir las diferencias a lo largo del tiempo en el trabajo respiratorio dentro de cada paciente en dos condiciones diferentes (como se describe anteriormente, paso 1 y paso 2). Para detectar una diferencia de 0,2 J/L en el trabajo respiratorio medido por el área bajo la curva de presión-volumen (expresada en J/L) entre el paso 1 y el paso 2, necesitamos un tamaño de muestra de 24 pacientes para estudiar un efecto real desviación estándar de 0.25 J/L con 80% de poder y 5% de significado. Nuestro objetivo es estudiar pacientes con y sin lesión pulmonar. Por lo tanto, los pacientes se clasificarán con lesión pulmonar definida como insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda (IRAH) o sin lesión pulmonar. La IRHA se define como a) la presencia de una o más anomalías (bilaterales) en la radiografía de tórax, b) relación PaO2/FiO2 < 300 mmHg yc) inicio agudo.

   Por lo tanto, se requiere un tamaño de muestra total de 48 (N = 24 con AHRF y N = 24 sin AHRF).

5. MÉTODOS 5.1 Parámetros/criterios de valoración del estudio 5.1.1 Parámetro/criterio de valoración principal del estudio El nivel y la evolución temporal del trabajo respiratorio del paciente medido por el área bajo la curva de presión-volumen durante la ventilación PS (paso 1) con el trabajo respiratorio durante la ventilación SIMV-PS con un frecuencia de respiraciones por minuto suministradas por el ventilador (paso 2).

   5.1.2 Parámetros/criterios de valoración secundarios del estudio

   • El nivel y el curso temporal de los parámetros sustitutos clínicos para el trabajo de la respiración:
   • Presión esofágica - producto del tiempo (PTP)
   • Presión esofágica - producto de tasa (PRP)
   • Resistencia de la vía aérea espiratoria
   • Distribución del volumen tidal durante la ventilación con PS (paso 1) en comparación con la ventilación con SIMV-PS con una tasa más baja de respiraciones por minuto administradas por el ventilador (paso 2)
   • El nivel y el curso temporal de la oxigenación según lo definido por la relación PaO2/FiO2 durante la ventilación PS (paso 1) con el trabajo respiratorio durante la ventilación SIMV-PS con una tasa más baja de respiraciones por minuto suministradas por el ventilador (paso 2)

   5.2 Procedimientos del estudio Atención estándar Todos los niños se ponen en un modo de ventilación limitada por presión y ciclado por tiempo (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, EE. UU.). Las presiones inspiratorias se ajustan para entregar un volumen tidal espiratorio de 4-12 ml/kg de peso corporal ideal. La frecuencia de las respiraciones mecánicas administradas se establece de acuerdo con la edad y el estado de enfermedad del paciente. Todos los pacientes tienen un catéter arterial permanente para toma de muestras de sangre y mediciones hemodinámicas. La alimentación enteral se asegura a través de una sonda nasogástrica. Esta sonda nasogástrica también es capaz de medir la presión esofágica a través de un pequeño globo que debe inflarse con menos de 2 ml de agua. La posición correcta es confirmada por la enfermera que atiende al paciente de acuerdo con las pautas locales de enfermería; para evaluar si el pequeño globo está colocado correctamente, se observa la curva de flujo esofágico - tiempo para la presencia de la señal cardíaca. La sedación leve se logra con benzodiazepinas (ya sea mediante infusión intravenosa continua o administración intermitente) y opiáceos. Se extraen muestras de sangre (0,5 ml) de forma rutinaria 6 veces al día para medir la PaCO2 y la PaO2.

   Antes del inicio del estudio, se evaluará al paciente si es capaz de iniciar y mantener la respiración espontánea.

   Los niños ventilados en la UCIP del Beatrix Children's Hospital son destetados del ventilador mecánico utilizando tanto el destete gradual como el método de sprint. En la práctica, esto significa que el médico tratante evalúa al paciente diariamente si se le puede desconectar el ventilador. Si es así, el modo de ventilación se cambia a ventilación PS (paso 1). El nivel de PS se establece para cumplir con el nivel de PS establecido cuando el paciente está ventilado en el modo SIMV-PS. El paciente estará en el modo PS hasta que muestre clínicamente un aumento del trabajo respiratorio (taquipnea y la presencia de aleteo nasal y retracciones intercostales y/o interyugulares indican un aumento del trabajo respiratorio). Luego, el paciente vuelve a cambiar a SIMV-PS pero con una tasa más baja de respiraciones por minuto administradas por el ventilador, lo que permite respiraciones más espontáneas (paso 2). El paciente permanecerá en este modo hasta que muestre clínicamente un aumento del trabajo respiratorio. Si es así, el paciente vuelve a SIMV-PS completo. Cabe destacar que el lapso de tiempo entre el paso 1 y el paso 2 aumenta cuando el niño mejora clínicamente.

   No habrá intervención, y la decisión de destetar al paciente queda a discreción del médico tratante.

   Protocolo de estudio Recogida de datos clínicos de la historia clínica del paciente. Los datos clínicos incluyen puntajes PIM II y PRISM III, datos demográficos que incluyen sexo, edad y peso, y diagnóstico de admisión. Los parámetros de ventilación medidos por la ventilación mecánica (incluido el nivel de presión inspiratoria positiva, el nivel de presión espiratoria final positiva, el tiempo de inspiración y el volumen tidal espiratorio) y la PaO2/FiO2 se registran diariamente. La relación PaO2/FiO2 se calcula dividiendo la PaO2 arterial por la FiO2 administrada, el índice de oxigenación se calcula de la siguiente manera: presión media de las vías respiratorias * FiO2* 100 dividida por la PaO2. Se extrae una pequeña muestra de sangre (0,5 ml) de la línea arterial periférica permanente ya presente de forma rutinaria para medir la PaO2 y la PaCO2.

   Mediciones del trabajo respiratorio La mecánica del sistema respiratorio se mide mediante un sistema de neumotacógrafo/transductor de presión disponible en el ventilador (Bicore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, EE. UU.). La presión de las vías respiratorias (Paw) y el flujo (V) se miden en el extremo proximal del tubo endotraqueal. El volumen corriente (Vt) y la ventilación minuto se obtienen integrando la señal de flujo. A partir de la señal de flujo se miden la frecuencia respiratoria, el tiempo inspiratorio (Ti) y la duración total del ciclo respiratorio (Ttot). Se calcula el ciclo de trabajo, definido por Ti/Ttot, y el flujo inspiratorio medio.

   Figura 1 Trazados de presión de la vía aérea (Pao), flujo (inspiración hacia arriba) y presión esofágica (Pes). El área sombreada representa la integración de la Pes frente al tiempo o al volumen. El área punteada muestra la contribución de la presión de retroceso de la pared torácica al producto presión-tiempo o trabajo respiratorio.

   El trabajo respiratorio se evalúa midiendo el área encerrada entre el bucle de presión-volumen esofágico durante la inspiración y la curva de relajación de la pared torácica mediante la técnica de Campbell (Figura 1). El trabajo respiratorio se evalúa por respiración durante cada ciclo respiratorio y se expresa como J*min-1*kg de peso corporal. La desviación negativa de la presión esofágica durante la inspiración (ΔPes) se calcula como la diferencia entre la presión esofágica al final de la espiración y la presión esofágica más baja. ΔPes representa el trabajo inspiratorio de la respiración. El producto presión-tiempo (PTP) se calcula como el área subtendida por el trazado Pes y la presión de retroceso estática de la pared torácica durante el tiempo inspiratorio (Figura 1). La PTP se expresa como cmH2O*s*min-1. El producto presión-velocidad (PRP) se calcula multiplicando el cambio medio en la presión esofágica por la frecuencia respiratoria. El trabajo de respiración es mostrado por el ventilador, PTP y PRP y mostrado por un WOB y un monitor de función pulmonar separado de ventilación mecánica pediátrica conectado al ventilador (BiCore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, EE. UU.).

   Mediciones para la distribución del volumen corriente La distribución del volumen corriente se medirá mediante tomografía de impedancia eléctrica (EIT) usando el sistema Göttingen Goe-MF II EIT (CareFusion, Yorba Linda, CA, EE. UU.). Dieciséis electrodos (Blue Sensor BR(S)-50-K, Ambu, Dinamarca) se aplican circunferencialmente alrededor del pecho del bebé en la línea mamaria para las mediciones de EIT. Todas las mediciones se realizan a una frecuencia de exploración de 48 Hz durante 60 segundos. Se inyectará una corriente eléctrica de 5 mA pico a pico y 50 kHz en cada par de electrodos adyacentes y las diferencias de potencial resultantes se medirán en los pares de electrodos adyacentes restantes. Posteriormente, todos los pares de electrodos adyacentes se utilizan para la inyección de corriente, completando así un ciclo de datos. El mapa de impedancia se construirá utilizando el algoritmo de reconstrucción de imágenes de retroproyección. Calcula la impedancia relativa ΔZ, definida por [Zinst - Zref] / Zref (donde Zinst es la impedancia local instantánea y Zref la impedancia de referencia, determinada a partir de cada ciclo de inyecciones de corriente y medidas de tensión en cada píxel). Tanto los componentes respiratorios como cardíacos de la señal de EIT se identifican en los espectros de frecuencia generados a partir de todas las mediciones de EIT (transformación de Fourier). La frecuencia de corte del filtro de paso bajo se establecerá por debajo de la frecuencia cardíaca (0,67 Hz, 40 latidos/min) para eliminar la señal cardíaca de las mediciones de impedancia. Los cálculos realizados en las sumas de valores de todos los píxeles de la imagen EIT de matriz de 32 x 32 píxeles se describen como "globales". Además, las sumas de valores de las regiones pulmonares izquierda y derecha se describen por separado, y la imagen EIT completa se dividirá en 64 regiones de interés (ROI) (32 pulmón izquierdo y 32 derecho) de anterior a posterior como se describió anteriormente por Frerichs y colaboradores. El volumen tidal inducido por la ventilación (ΔZVt) se cuantificará midiendo el ΔZ relativo desde el punto más alto al final de la inspiración hasta el punto más bajo al final de la espiración, y se calculará un ΔZ promedio a partir de varias respiraciones. Los cambios en ΔZVt se calibraron a volumen utilizando el Vt conocido. El volumen pulmonar al final de la espiración se determinará midiendo la impedancia media desde el punto más bajo en la espiración durante el tiempo de muestreo (ZEELV), que se calibra al volumen (EELV) usando el VT y ΔZVT conocidos.

   Todas las mediciones descritas se realizarán una vez al día durante el proceso de destete.

   5.3 Retiro de sujetos individuales Todos los pacientes permanecerán en el estudio ya que no hay interferencia con la práctica clínica (a menos que los padres o tutores legales retiren su consentimiento). Como se mencionó, el paciente se evalúa clínicamente entre los dos enfoques de destete para detectar signos clínicos de aumento del trabajo respiratorio. El paciente estará en el modo PS hasta que muestre clínicamente un aumento del trabajo respiratorio (taquipnea y la presencia de aleteo nasal y retracciones intercostales y/o interyugulares indican un aumento del trabajo respiratorio). Luego, el paciente vuelve a cambiar a SIMV-PS pero con una tasa más baja de respiraciones por minuto administradas por el ventilador, lo que permite respiraciones más espontáneas. El paciente permanecerá en este modo hasta que muestre clínicamente un aumento del trabajo respiratorio. Si es así, el paciente vuelve a SIMV-PS completo.

6. INFORMES DE SEGURIDAD 6.1 Sección 10 Evento de la OMM De acuerdo con la sección 10, subsección 1, de la OMM, el investigador informará a los sujetos y al METC acreditado de revisión si ocurre algo, sobre la base de lo cual parece que las desventajas de la participación pueden ser significativamente menores. mayor a lo previsto en la propuesta de investigación. El estudio se suspenderá en espera de una revisión adicional por parte del METC acreditado, excepto en la medida en que la suspensión pueda poner en peligro la salud de los sujetos. El investigador se encargará de que todos los sujetos se mantengan informados.

   6.2 Eventos adversos graves y adversos Los eventos adversos se definen como cualquier experiencia indeseable que le ocurre a un sujeto durante el estudio, ya sea que se considere relacionada o no con el tratamiento experimental. Se registrarán todos los eventos adversos informados espontáneamente por el sujeto u observados por el investigador o su personal.

   Un evento adverso grave es cualquier evento o efecto médico adverso que, en cualquier dosis:

   • resulta en la muerte;
   • pone en peligro la vida (en el momento del evento);
   • requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente de los pacientes internados;
   • resulte en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa;
   • es una anomalía congénita o defecto de nacimiento;
   • es un evento nuevo del ensayo que probablemente afecte la seguridad de los sujetos, como un resultado inesperado de una reacción adversa, falta de eficacia de un IMP utilizado para el tratamiento de una enfermedad potencialmente mortal, hallazgo importante de seguridad de un animal recién completado estudiar, etc

   Todos los SAE se informarán a través del portal web ToetsingOnline al METC acreditado que aprobó el protocolo, dentro de los 15 días posteriores a que el patrocinador tenga el primer conocimiento de las reacciones adversas graves. Los SAE que resulten en la muerte o pongan en peligro la vida deben informarse rápidamente. El informe acelerado ocurrirá a más tardar 7 días después de que el investigador responsable tenga conocimiento de la reacción adversa. Esto es para un informe preliminar con otros 8 días para completar el informe.

   6.2.1 Informe de seguridad anual Además de la notificación acelerada de SUSAR, el patrocinador presentará, una vez al año durante el ensayo clínico, un informe de seguridad al METC acreditado, a la autoridad competente, a la Junta de Evaluación de Medicamentos y a las autoridades competentes de los Estados miembros interesados. .

   Este informe de seguridad consta de:

   • una lista de todas las sospechas de reacciones adversas graves (inesperadas o esperadas), junto con una tabla resumen agregada de todas las reacciones adversas graves notificadas, ordenadas por sistema de órganos, por estudio
   • un informe sobre la seguridad de los sujetos, consistente en un análisis de seguridad completo y una evaluación del equilibrio entre la eficacia y la nocividad del medicamento en investigación.

   6.3 Seguimiento de eventos adversos Todos los eventos adversos serán seguidos hasta que hayan disminuido o hasta que se alcance una situación estable. Dependiendo del evento, el seguimiento puede requerir pruebas adicionales o procedimientos médicos según lo indicado, y/o derivación al médico general o médico especialista.

7. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 7.1 Estadísticas descriptivas Al principio, los datos continuos se examinarán si muestran una distribución normal. Si es así, estos datos se presentan como media ± desviación estándar. Los datos continuos que no muestran una distribución normal se presentan como mediana + 25-75% rango intercuartílico (RIC). Los datos dicotómicos o categóricos se presentan como porcentaje del total. Los pacientes se clasificarán según la presencia o ausencia de lesión pulmonar.

7.2 Análisis univariado Los datos clínicos recopilados (es decir, datos demográficos, gravedad de la enfermedad, diagnóstico de ingreso, etc.) se utiliza para caracterizar la población de estudio.

Medida de resultado primaria: el trabajo de respiración medido por el área bajo la curva de presión-volumen se analizará utilizando la prueba t pareada o la prueba de rango con signo de Wilcoxon (dependiendo de la distribución de la variable) entre el inicio y el paso 1 , y entre el paso 1 y el paso 2. Se realizarán análisis separados para pacientes con y sin lesión pulmonar.

Medida de resultado secundaria: la presión esofágica - tiempo (PTP) y el producto presión esofágica - tasa (PRP), y la relación PaO2/FiO2 también se analizarán mediante la prueba t pareada o la prueba de rangos con signos de Wilcoxon (dependiendo de la distribución de la variable) entre la línea de base y el paso 1, y entre el paso 1 y el paso 2 como se describe anteriormente. La distribución del volumen corriente se expresa como una relación entre 0 y 1 (siendo 0 la ventilación ventral y 1 la ventilación dorsal). Por lo tanto, esta relación también se analizará utilizando la prueba t pareada o la prueba de rango con signo de Wilcoxon (dependiendo de la distribución de la variable) entre la línea de base y el paso 1, y entre el paso 1 y el paso 2 como se describe anteriormente. Además, se realizarán análisis separados para pacientes con y sin lesión pulmonar.

Todos los análisis se realizan con SPSS para MacIntosh v18 (Chicago, Ill, EE. UU.). P < 0,05 se acepta como estadísticamente significativo.

Regla de parada: el paciente es evaluado clínicamente entre los dos enfoques de destete para detectar signos clínicos de aumento del trabajo respiratorio. El paciente estará en el modo PS hasta que muestre clínicamente un aumento del trabajo respiratorio (taquipnea y la presencia de aleteo nasal y retracciones intercostales y/o interyugulares indican un aumento del trabajo respiratorio). Luego, el paciente vuelve a cambiar a SIMV-PS pero con una tasa más baja de respiraciones por minuto administradas por el ventilador, lo que permite respiraciones más espontáneas. El paciente permanecerá en este modo hasta que muestre clínicamente un aumento del trabajo respiratorio. Si es así, el paciente vuelve a SIMV-PS completo.