WOB e Ventilazione Meccanica Pediatrica (PedWOB)

1. INTRODUZIONE E RAZIONALE La necessità di ventilazione meccanica per insufficienza respiratoria è una delle indicazioni più comuni per i bambini da ricoverare in un'unità di terapia intensiva pediatrica centralizzata (PICU) nei Paesi Bassi. Fino al 64% di tutti i bambini ricoverati necessita di ventilazione meccanica per almeno 24 ore (1,2). Quindi la ventilazione meccanica è una caratteristica chiave nella gestione dei bambini critici. Tuttavia, numerose questioni legate all'uso della ventilazione meccanica nei bambini rimangono irrisolte. Gran parte dell'attuale pratica clinica si basa su esperienze aneddotiche e dati ottenuti da studi condotti su adulti in condizioni critiche (3). Tuttavia, il sistema respiratorio è fisiologicamente diverso tra neonati, bambini e adulti, il che implica che tutti i dati ottenuti dagli adulti non possono essere facilmente estrapolati ai bambini (4). Ad esempio (solo per citarne alcuni), le proprietà elastiche del polmone aumentano durante l'infanzia contribuendo ad una maggiore compliance polmonare. Inoltre, per il resto dell'infanzia il polmone continua a crescere ea maturare: all'età di 8 anni la superficie alveolare è circa la metà di quella di un adulto. I pori interalveolari si sviluppano durante gli anni prescolari, mentre i pori bronco-alveolari iniziano a svilupparsi all'età di 6-8 anni. L'assenza di questi percorsi collaterali pone i bambini a rischio di sviluppo di atelettasia e conseguente disuguaglianza di ventilazione/perfusione. Accanto a questo, la resistenza delle vie aeree periferiche diminuisce profondamente con l'aumentare dell'età. Tuttavia, la resistenza in un bambino di 8 anni è ancora quattro volte superiore a quella di un adulto. Il volume corrente (Vt) è paragonabile tra bambini e adulti (circa 5-7 ml/kg di peso corporeo ideale), ma la capacità funzionale residua (FRC) nei bambini piccoli è molto inferiore rispetto agli adulti. Infine, anche la compliance della parete toracica è profondamente diversa tra bambini piccoli e adulti. La compliance della parete toracica diminuisce con l'aumentare dell'età a causa dell'ossificazione della gabbia toracica e dell'aumento del tono muscolare dei muscoli intercostali.

   Sebbene la ventilazione meccanica sia spesso salvavita, può essere associata a complicanze come lesioni polmonari indotte dal ventilatore e polmonite nosocomiale, come recentemente ben riassunto da Newth et al (5). I tubi endotracheali (ETT) sono scomodi per i pazienti e aumentano la necessità di sedativi. Un ETT nelle vie aeree superiori può essere associato a lesioni delle vie aeree, in particolare nei giovani pazienti mobili. Inoltre, la ventilazione a pressione positiva può contribuire all'instabilità cardiovascolare dovuta alle interazioni cuore-polmoni. Pertanto, è importante interrompere la MV non appena il paziente è in grado di sostenere la respirazione spontanea. Tuttavia, l'esperienza negli adulti suggerisce che anche l'estubazione prematura può essere problematica e comportare una reintubazione emergente con complicazioni associate, incluso il potenziale di morbilità catastrofica. È stato documentato un alto tasso di mortalità sia nei pazienti pediatrici che in quelli adulti che hanno richiesto la reintubazione dopo il fallimento dell'estubazione. Il fallimento dell'estubazione è indipendentemente associato a un rischio di morte cinque volte maggiore nei pazienti pediatrici. Di conseguenza, sebbene l'obiettivo sia lo svezzamento e l'estubazione rapidi, l'estubazione prematura può essere letale. Oltre il 50% dei pazienti ventilati in PICU sarà stato estubato entro 48 ore dal ricovero, ma il resto spesso richiede un supporto ventilatorio prolungato. Sia l'estubazione prematura che quella ritardata aumentano la morbilità e la mortalità così come i costi.

   L'inizio dello svezzamento e la tempistica dell'estubazione sono stati ampiamente trascurati nella letteratura pediatrica (5). Lo svezzamento è il passaggio dal supporto ventilatorio alla respirazione completamente spontanea, durante il quale il paziente si assume la responsabilità di un efficace scambio di gas mentre il supporto a pressione positiva viene ritirato. Non esiste un metodo standard di svezzamento. In effetti, c'è disaccordo su quando si verifica effettivamente l'inizio dello svezzamento e nessun criterio oggettivo convalidato su quando un paziente può essere estubato (6-9).

   L'approccio più comune allo svezzamento di lattanti e bambini è la graduale riduzione del supporto ventilatorio. Lo svezzamento con ventilazione obbligatoria intermittente (IMV) o IMV sincronizzata (SIMV) avviene riducendo la frequenza ventilatoria. Con la ventilazione a pressione assistita (PS), la pressione inspiratoria viene inizialmente impostata per fornire il supporto richiesto e quindi ridotta gradualmente. PS è spesso combinato con IMV/SIMV durante lo svezzamento (SIMV-PS). In alternativa, si tenta un altro approccio allo svezzamento con periodi alternati di supporto ventilatorio completo e respirazione spontanea graduale con assistenza. Questo "scatto" viene eseguito sulla base della teoria che i muscoli respiratori possono essere allenati lentamente per sostenere una respirazione spontanea completa. Inoltre, teoricamente questo "scatto" consente una migliore distribuzione del volume corrente nel polmone. È interessante notare che entrambi gli approcci vengono utilizzati contemporaneamente: la decisione di utilizzare uno o entrambi gli approcci dipende dalle preferenze del medico curante, come descritto in molti studi osservazionali di un singolo centro.

   È importante sottolineare che non ci sono dati che confrontino "l'approccio dello sprint con approcci più tradizionali di svezzamento nei bambini rispetto al paziente lavoro di respirazione. Il lavoro respiratorio è definito dal lavoro fisiologico che un paziente deve svolgere per espandere i polmoni e la parete toracica. Può essere valutato con vari mezzi:

   • Al letto: la tachipnea e la presenza di allargamento nasale e retrazioni intercostali e/o intergiugulari indicano un aumento del lavoro respiratorio
   • Parametri clinici surrogati: il rapporto tra il tempo inspiratorio e il tempo totale del ciclo respiratorio, il prodotto pressione-frequenza esofagea (PRP), il prodotto pressione-tempo esofageo (PTP) e la resistenza espiratoria delle vie aeree (ovvero la differenza di pressione transpolmonare e compliance, divisa per fluire). Questi parametri surrogati clinici richiedono la presenza di un catetere eosphageal per misurare la pressione. Questi cateteri sono abitualmente presenti nei pazienti ventilati poiché vengono utilizzati per l'alimentazione con sondino nasogastrico; i cateteri moderni possono anche misurare la pressione esofagea (es. doppia funzione).
   • Matematicamente: l'area sotto la curva pressione esofagea - volume. Questo è l'approccio classico e tradizionale per misurare il lavoro respiratorio. Il suo valore normale è compreso tra 0,5 e 1,0 J/L. La variabile è misurata da un ventilatore disponibile in commercio (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Per misurare questo parametro è necessario un catetere esofageo.

   I bambini ventilati nella PICU del Beatrix Children's Hospital vengono svezzati dal ventilatore meccanico utilizzando sia lo svezzamento graduale sia l'approccio dello sprint. In pratica, ciò significa che il paziente viene valutato giornalmente dal medico curante se può essere svezzato dal ventilatore. In tal caso, la modalità ventilatore passa alla ventilazione PS (fase 1). Il livello di PS è impostato per corrispondere al livello di PS impostato quando il paziente è ventilato in modalità SIMV-PS. Il paziente sarà in modalità PS fino a quando non mostrerà clinicamente un aumento del lavoro respiratorio (la tachipnea e la presenza di allargamento nasale e retrazioni intercostali e/o intergiugulari indicano un aumento del lavoro respiratorio). Quindi il paziente viene riportato alla SIMV-PS ma con una frequenza inferiore di respiri al minuto erogati dal ventilatore, consentendo respiri più spontanei (fase 2). Il paziente rimarrà in questa modalità fino a quando non mostrerà clinicamente un aumento del lavoro respiratorio. In tal caso, il paziente viene riportato alla SIMV-PS completa.

   Per questa proposta di ricerca, vogliamo misurare quotidianamente il lavoro respiratorio utilizzando i parametri clinici surrogati (PRP e PTP) e l'approccio tradizionale (l'area sotto la curva pressione-volume esofagea) quando il paziente viene svezzato dal ventilatore. Non ci sarà alcun intervento e la decisione di svezzare il paziente è lasciata alla discrezione del medico curante. In definitiva, una migliore comprensione del lavoro respiratorio durante lo svezzamento aiuterà nella progettazione dei protocolli di svezzamento.

2. OBIETTIVI L'obiettivo primario di questo studio è confrontare il livello e l'andamento temporale per ciascun paziente del lavoro respiratorio durante la ventilazione PS (fase 1) con il lavoro respiratorio durante la ventilazione SIMV-PS con una frequenza inferiore di atti respiratori al minuto erogato dal ventilatore (fase 2).

   Gli obiettivi secondari di questo studio sono confrontare il livello e l'andamento temporale del PRP, PTP e del rapporto PaO2/FiO2, nonché la distribuzione del volume corrente nel polmone durante la ventilazione PS (fase 1) con il lavoro di respirazione durante la ventilazione SIMV-PS con una frequenza inferiore di respiri al minuto erogati dal ventilatore (fase 2).

3. DISEGNO DELLO STUDIO Questo è uno studio prospettico esplorativo senza misurazioni invasive in una struttura di terapia intensiva pediatrica terziaria da 20 posti letto presso l'ospedale pediatrico Beatrix/Centro medico universitario di Groningen. Lo studio inizierà il 1 dicembre 2011 e sarà completato entro il 30 novembre 2012.

4. POPOLAZIONE DELLO STUDIO 4.1 Popolazione (base) Sono eleggibili per l'inclusione tutti i bambini ventilati meccanicamente di età compresa tra 0 e 5 anni con o senza patologia polmonare ricoverati nell'unità di terapia intensiva pediatrica. La nostra PICU ricovera annualmente circa 800 - 900 pazienti; quasi la metà di essi richiede ventilazione meccanica di cui circa il 25% è ventilato per almeno 24 ore. Pertanto, ogni anno sono ammissibili circa 200-225 pazienti.

   4.2 Criteri di inclusione

   • ventilazione meccanica per almeno 48 ore prima dell'inizio dello svezzamento
   • peso ≥ 3 kg
   • ritenute idonee allo svezzamento dal medico curante
   • emodinamica stabile, definita dall'assenza di necessità di aumento dei farmaci vasoattivi e/o di test di fluidi almeno 6 ore prima dell'arruolamento 4.3 Criteri di esclusione
   • ventilazione meccanica inferiore a 48 ore per ricoveri non programmati prima dell'inizio dello svezzamento
   • ricovero post-operatorio con durata prevista della ventilazione meccanica inferiore a 48 ore
   • non idoneo allo svezzamento come valutato dal medico curante (di solito quando ci sono impostazioni del ventilatore instabili, definite dalla necessità di aumentare le pressioni inspiratorie o pressione positiva di fine espirazione e una FiO2> 0,6 entro 6 ore prima dell'arruolamento)
   • emodinamica instabile, definita dalla necessità di aumentare i farmaci vasoattivi e/o le sfide fluide entro 6 ore prima dell'arruolamento
   • ricoverato in terapia intensiva neonatale
   • parto prematuro con età gestazionale corretta per età post-concezionale inferiore a 40 settimane
   • disturbi neuromuscolari congeniti o acquisiti
   • disturbi congeniti o acquisiti del sistema nervoso centrale con drive respiratorio depresso
   • grave lesione cerebrale traumatica (es. Scala del coma di Glasgow <8)
   • danno congenito o acquisito al nervo frenico
   • paralisi congenita o acquisita del diaframma
   • uso del blocco neuromuscolare prima dell'arruolamento
   • cardiopatia congenita non corretta
   • malattia polmonare cronica
   • ipertensione polmonare grave 4.4 Calcolo della dimensione del campione Questo studio è progettato per misurare le differenze nel tempo nel lavoro respiratorio all'interno di ciascun paziente in due diverse condizioni (come descritto sopra, fase 1 e fase 2). Per rilevare una differenza di 0,2 J/L nel lavoro respiratorio misurato dall'area sotto la curva pressione-volume (espressa in J/L) tra la fase 1 e la fase 2, abbiamo bisogno di un campione di 24 pazienti per studiare un effetto reale deviazione standard di 0,25 J/L con potenza dell'80% e significatività del 5%. Miriamo a studiare i pazienti con e senza danno polmonare. Pertanto, i pazienti saranno classificati come con danno polmonare definito come insufficienza respiratoria ipossiemica acuta (AHRF) o nessun danno polmonare. AHRF è definito come a) la presenza di una o più anomalie (bilaterali) alla radiografia del torace, b) rapporto PaO2/FiO2 < 300 mmHg ec) esordio acuto.

   Pertanto, è richiesta una dimensione totale del campione di 48 (N = 24 con AHRF e N = 24 senza AHRF).

5. METODI 5.1 Parametri/endpoint dello studio 5.1.1 Parametro/endpoint principale dello studio Il livello e l'andamento temporale del lavoro respiratorio del paziente misurato dall'area sotto la curva pressione-volume durante la ventilazione PS (fase 1) con il lavoro respiratorio durante la ventilazione SIMV-PS con un valore inferiore frequenza di respiri al minuto erogati dal ventilatore (fase 2).

   5.1.2 Parametri/endpoint di studio secondari

   • Il livello e l'andamento temporale dei parametri clinici surrogati per il lavoro respiratorio:
   • Pressione esofagea - prodotto tempo (PTP)
   • Pressione esofagea - prodotto tasso (PRP)
   • Resistenza delle vie aeree espiratorie
   • Distribuzione del volume corrente durante la ventilazione PS (fase 1) rispetto alla ventilazione SIMV-PS con una frequenza inferiore di respiri al minuto erogati dal ventilatore (fase 2)
   • Il livello e l'andamento temporale dell'ossigenazione come definito dal rapporto PaO2/FiO2 durante la ventilazione PS (fase 1) con il lavoro respiratorio durante la ventilazione SIMV-PS con una frequenza inferiore di respiri al minuto erogati dal ventilatore (fase 2)

   5.2 Procedure dello studio Cure standard Tutti i bambini vengono sottoposti a una modalità di ventilazione a pressione limitata a ciclo temporale (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Le pressioni inspiratorie sono impostate per erogare un volume corrente espiratorio di 4-12 ml/kg di peso corporeo ideale. La frequenza degli atti respiratori erogati dalla macchina è impostata in base all'età e alle condizioni di malattia del paziente. Tutti i pazienti hanno un catetere arterioso a permanenza per il prelievo di sangue e le misurazioni emodinamiche. L'alimentazione enterale è assicurata attraverso un sondino nasogastrico. Questo sondino nasogastrico è anche in grado di misurare la pressione esofagea tramite un piccolo palloncino che deve essere gonfiato con meno di 2 ml di acqua. La posizione corretta è confermata dall'infermiere che si prende cura del paziente secondo le linee guida infermieristiche locali; per valutare se il palloncino è posizionato correttamente si osserva la curva flusso esofageo - tempo per la presenza del segnale cardiaco. Una lieve sedazione si ottiene utilizzando benzodiazepine (sia attraverso infusione endovenosa continua che somministrazione intermittente) e oppiacei. I campioni di sangue (0,5 ml) vengono prelevati di routine 6 volte al giorno per misurare la PaCO2 e la PaO2.

   Prima dell'inizio dello studio il paziente verrà valutato se è in grado di iniziare e mantenere la respirazione spontanea.

   I bambini ventilati nella PICU del Beatrix Children's Hospital vengono svezzati dal ventilatore meccanico utilizzando sia lo svezzamento graduale sia l'approccio dello sprint. In pratica, ciò significa che il paziente viene valutato giornalmente dal medico curante se può essere svezzato dal ventilatore. In tal caso, la modalità ventilatore passa alla ventilazione PS (fase 1). Il livello di PS è impostato per corrispondere al livello di PS impostato quando il paziente è ventilato in modalità SIMV-PS. Il paziente sarà in modalità PS fino a quando non mostrerà clinicamente un aumento del lavoro respiratorio (la tachipnea e la presenza di allargamento nasale e retrazioni intercostali e/o intergiugulari indicano un aumento del lavoro respiratorio). Quindi il paziente viene riportato alla SIMV-PS ma con una frequenza inferiore di respiri al minuto erogati dal ventilatore, consentendo respiri più spontanei (fase 2). Il paziente rimarrà in questa modalità fino a quando non mostrerà clinicamente un aumento del lavoro respiratorio. In tal caso, il paziente viene riportato alla SIMV-PS completa. Da notare che il lasso di tempo tra la fase 1 e la fase 2 aumenta quando il bambino migliora clinicamente.

   Non ci sarà alcun intervento e la decisione di svezzare il paziente è lasciata alla discrezione del medico curante.

   Protocollo di studio Raccolta dei dati clinici dalla cartella clinica del paziente. I dati clinici includono il punteggio PIM II e PRISM III, dati demografici inclusi sesso, età e peso e diagnosi di ricovero. I parametri di ventilazione misurati dalla ventilazione meccanica (compreso il livello di pressione inspiratoria positiva, il livello di pressione positiva di fine espirazione, il tempo di inspirazione e il volume corrente espiratorio) e la PaO2/FiO2 vengono registrati su base giornaliera. Il rapporto PaO2/FiO2 viene calcolato dividendo la PaO2 arteriosa per la FiO2 somministrata, l'indice di ossigenazione viene calcolato come segue: pressione media delle vie aeree * FiO2* 100 diviso per la PaO2. Un piccolo campione di sangue (0,5 mL) viene prelevato dalla linea arteriosa periferica già presente abitualmente per misurare la PaO2 e la PaCO2.

   Misurazioni del lavoro respiratorio La meccanica del sistema respiratorio viene misurata utilizzando un sistema pneumotacografo/trasduttore di pressione disponibile nel ventilatore (Bicore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). La pressione delle vie aeree (Paw) e il flusso (V) vengono misurati all'estremità prossimale del tubo endotracheale. Il volume corrente (Vt) e la ventilazione minuto si ottengono integrando il segnale di flusso. Dal segnale di flusso vengono misurati la frequenza respiratoria, il tempo inspiratorio (Ti) e la durata totale del ciclo respiratorio (Ttot). Vengono calcolati il ​​duty cycle, definito da Ti/Ttot, e il flusso inspiratorio medio.

   Figura 1 Tracciati della pressione delle vie aeree (Pao), del flusso (inspirazione verso l'alto) e della pressione esofagea (Pes). L'area tratteggiata rappresenta l'integrazione del Pes rispetto al tempo o al volume. L'area tratteggiata mostra il contributo della pressione di rinculo della parete toracica al prodotto pressione-tempo o al lavoro respiratorio.

   Il lavoro respiratorio viene valutato misurando l'area racchiusa tra il ciclo pressione-volume esofageo durante l'inspirazione e la curva di rilassamento della parete toracica utilizzando la tecnica Campbell (Figura 1). Il lavoro respiratorio viene valutato per atto respiratorio durante ogni ciclo respiratorio ed espresso come J*min-1*kg di peso corporeo. La deflessione negativa della pressione esofagea durante l'inspirazione (ΔPes) è calcolata come differenza tra la pressione esofagea di fine espirazione e la pressione esofagea più bassa. ΔPes rappresenta il lavoro inspiratorio del respiro. Il prodotto pressione-tempo (PTP) è calcolato come l'area sottesa dal tracciato Pes e la pressione di rinculo statico della parete toracica per il tempo inspiratorio (Figura 1). Il PTP è espresso come cmH2O*s*min-1. Il prodotto pressione-tasso (PRP) è calcolato come variazione media della pressione esofagea moltiplicata per la frequenza respiratoria. Il lavoro respiratorio viene visualizzato dal ventilatore, dal PTP e dal PRP e visualizzato da un monitor della funzionalità polmonare separato per ventilazione meccanica pediatrica e WOB collegato al ventilatore (BiCore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA).

   Misure per la distribuzione del volume corrente La distribuzione del volume corrente sarà misurata mediante tomografia ad impedenza elettrica (EIT) utilizzando il sistema Göttingen Goe-MF II EIT (CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Sedici elettrodi (Blue Sensor BR(S)-50-K, Ambu, Danimarca) vengono applicati circonferenzialmente attorno al torace del neonato in corrispondenza della linea mammaria per le misurazioni dell'EIT. Tutte le misurazioni vengono effettuate a una frequenza di scansione di 48 Hz per 60 secondi. Una corrente elettrica di 5 mA picco-picco, 50 kHz verrà iniettata in ciascuna coppia di elettrodi adiacenti e le differenze di potenziale risultanti verranno misurate nelle restanti coppie di elettrodi adiacenti. Successivamente, tutte le coppie di elettrodi adiacenti vengono utilizzate per l'iniezione di corrente, completando così un ciclo di dati. La mappa di impedenza sarà costruita utilizzando l'algoritmo di ricostruzione dell'immagine di retroproiezione. Calcola l'impedenza relativa ΔZ, definita da [Zinst - Zref] / Zref (dove Zinst è l'impedenza locale istantanea e Zref l'impedenza di riferimento, determinata da ciascun ciclo di iniezioni di corrente e misure di tensione in ciascun pixel). Sia la componente respiratoria che quella cardiaca del segnale EIT sono identificate negli spettri di frequenza generati da tutte le misurazioni EIT (trasformata di Fourier). La frequenza di taglio del filtro passa-basso verrà impostata al di sotto della frequenza cardiaca (0,67 Hz, 40 battiti/min) per eliminare il segnale cardiaco dalle misurazioni dell'impedenza. I calcoli eseguiti sulle somme dei valori di tutti i pixel dell'immagine EIT a matrice 32 x 32 pixel sono descritti come "globali". Inoltre, le somme dei valori delle regioni polmonari sinistra e destra sono descritte separatamente e l'intera immagine EIT sarà suddivisa in 64 regioni di interesse (ROI) (32 polmone sinistro e 32 polmone destro) da anteriore a posteriore come descritto in precedenza da Frerichs e collaboratori. Il volume corrente indotto dalla ventilazione (ΔZVt) sarà quantificato misurando il ΔZ relativo dal punto più alto alla fine dell'inspirazione al punto più basso alla fine dell'espirazione, e un ΔZ medio sarà calcolato da più atti respiratori. Le variazioni di ΔZVt sono state calibrate al volume utilizzando il Vt noto. Il volume polmonare di fine espirazione sarà determinato misurando l'impedenza mediana dal punto più basso all'espirazione durante il tempo di campionamento (ZEELV), che è calibrato al volume (EELV) utilizzando il VT e il ΔZVT noti.

   Tutte le misurazioni descritte verranno effettuate una volta al giorno durante il processo di svezzamento.

   5.3 Ritiro di singoli soggetti Tutti i pazienti rimarranno nello studio in quanto non vi è alcuna interferenza con la pratica clinica (a meno che i genitori oi tutori legali non ritirino il loro consenso). Come discusso, il paziente viene valutato clinicamente tra i due approcci di svezzamento per segni clinici di aumento del lavoro respiratorio. Il paziente sarà in modalità PS fino a quando non mostrerà clinicamente un aumento del lavoro respiratorio (la tachipnea e la presenza di allargamento nasale e retrazioni intercostali e/o intergiugulari indicano un aumento del lavoro respiratorio). Quindi il paziente viene riportato a SIMV-PS ma con una frequenza inferiore di respiri al minuto erogati dal ventilatore, consentendo respiri più spontanei. Il paziente rimarrà in questa modalità fino a quando non mostrerà clinicamente un aumento del lavoro respiratorio. In tal caso, il paziente viene riportato alla SIMV-PS completa.

6. SEGNALAZIONE SULLA SICUREZZA 6.1 Sezione 10 Evento WMO In conformità alla sezione 10, comma 1, del WMO, lo sperimentatore informerà i soggetti e il METC accreditato di revisione se si verifica qualcosa, sulla base del quale sembra che gli svantaggi della partecipazione possano essere significativamente maggiore di quanto previsto nella proposta di ricerca. Lo studio sarà sospeso in attesa di ulteriore revisione da parte del METC accreditato, salvo nella misura in cui la sospensione metterebbe a repentaglio la salute dei soggetti. L'investigatore si prenderà cura che tutti i soggetti siano tenuti informati.

   6.2 Eventi avversi e eventi avversi gravi Gli eventi avversi sono definiti come qualsiasi esperienza indesiderata verificatasi in un soggetto durante lo studio, considerata o meno correlata al trattamento sperimentale. Verranno registrati tutti gli eventi avversi segnalati spontaneamente dal soggetto o osservati dallo sperimentatore o dal suo staff.

   Un evento avverso grave è qualsiasi evento o effetto medico sfavorevole che a qualsiasi dose:

   • provoca la morte;
   • è in pericolo di vita (al momento dell'evento);
   • richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero ospedaliero esistente dei pazienti;
   • comporta disabilità o incapacità persistenti o significative;
   • è un'anomalia congenita o un difetto congenito;
   • è un nuovo evento dello studio suscettibile di influire sulla sicurezza dei soggetti, come un esito inatteso di una reazione avversa, la mancanza di efficacia di un IMP utilizzato per il trattamento di una malattia potenzialmente letale, un importante risultato di sicurezza da un animale appena completato studio, ecc.

   Tutti gli eventi avversi gravi verranno segnalati tramite il portale web ToetsingOnline al METC accreditato che ha approvato il protocollo, entro 15 giorni dalla prima conoscenza da parte dello sponsor delle reazioni avverse gravi. Gli eventi avversi gravi che provocano la morte o che mettono in pericolo la vita devono essere segnalati tempestivamente. La segnalazione accelerata avverrà entro e non oltre 7 giorni dopo che lo sperimentatore responsabile ha avuto la prima conoscenza della reazione avversa. Questo è per un rapporto preliminare con altri 8 giorni per il completamento del rapporto.

   6.2.1 Relazione annuale sulla sicurezza Oltre alla segnalazione accelerata delle SUSAR, lo sponsor presenterà, una volta all'anno per tutta la durata della sperimentazione clinica, una relazione sulla sicurezza al METC accreditato, all'autorità competente, al comitato di valutazione dei medicinali e alle autorità competenti degli Stati membri interessati .

   Questo rapporto sulla sicurezza è composto da:

   • un elenco di tutte le reazioni avverse gravi sospette (impreviste o attese), insieme a una tabella riepilogativa aggregata di tutte le reazioni avverse gravi segnalate, ordinate per organo e sistema, per studio
   • una relazione riguardante la sicurezza dei soggetti, consistente in un'analisi completa della sicurezza e una valutazione dell'equilibrio tra l'efficacia e la nocività del farmaco in esame.

   6.3 Follow-up degli eventi avversi Tutti gli eventi avversi saranno seguiti fino alla loro riduzione o fino al raggiungimento di una situazione stabile. A seconda dell'evento, il follow-up può richiedere ulteriori test o procedure mediche come indicato e/o l'invio al medico di base o a un medico specialista.

7. ANALISI STATISTICA 7.1 Statistica descrittiva In un primo momento, i dati continui verranno esaminati se presentano una distribuzione normale. In tal caso, questi dati vengono presentati come media ± deviazione standard. I dati continui che non mostrano una distribuzione normale sono presentati come mediana + intervallo interquartile 25-75% (IQR). I dati dicotomici oi dati categorici sono presentati come percentuale del totale. I pazienti saranno classificati in base alla presenza o assenza di danno polmonare.

7.2 Analisi univariata I dati clinici raccolti (es. dati demografici, gravità della malattia, diagnosi di ammissione ecc.) viene utilizzato per caratterizzare la popolazione in studio.

Misura dell'esito primario: il lavoro respiratorio misurato dall'area sotto la curva pressione-volume sarà analizzato utilizzando il test t accoppiato o il test dei ranghi con segno di Wilcoxon (a seconda della distribuzione della variabile) tra il basale e il passaggio 1 e tra la fase 1 e la fase 2. Saranno eseguite analisi separate per i pazienti con e senza danno polmonare.

Misura di esito secondaria: saranno analizzati anche il prodotto pressione-tempo (PTP) e pressione esofagea (PRP) e il rapporto PaO2/FiO2 utilizzando il paired t-test o il Wilcoxon Signed rank test (a seconda della distribuzione di la variabile) tra la linea di base e il passaggio 1 e tra il passaggio 1 e il passaggio 2 come descritto sopra. La distribuzione del volume corrente è espressa come rapporto tra 0 e 1 (dove 0 rappresenta la ventilazione ventrale e 1 la ventilazione dorsale). Quindi, questo rapporto verrà analizzato anche utilizzando il test t accoppiato o il test dei ranghi con segno di Wilcoxon (a seconda della distribuzione della variabile) tra il basale e il passaggio 1 e tra il passaggio 1 e il passaggio 2 come descritto sopra. Inoltre, verranno eseguite analisi separate per i pazienti con e senza danno polmonare.

Tutte le analisi vengono eseguite utilizzando SPSS per MacIntosh v18 (Chicago, Ill, USA). P <0,05 è accettato come statisticamente significativo.

Regola di arresto: il paziente viene valutato clinicamente tra i due approcci di svezzamento per segni clinici di aumento del lavoro respiratorio. Il paziente sarà in modalità PS fino a quando non mostrerà clinicamente un aumento del lavoro respiratorio (la tachipnea e la presenza di allargamento nasale e retrazioni intercostali e/o intergiugulari indicano un aumento del lavoro respiratorio). Quindi il paziente viene riportato a SIMV-PS ma con una frequenza inferiore di respiri al minuto erogati dal ventilatore, consentendo respiri più spontanei. Il paziente rimarrà in questa modalità fino a quando non mostrerà clinicamente un aumento del lavoro respiratorio. In tal caso, il paziente viene riportato alla SIMV-PS completa.