WOB i pediatryczna wentylacja mechaniczna (PedWOB)

1. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE Konieczność mechanicznej wentylacji z powodu niewydolności oddechowej jest jednym z najczęstszych wskazań do przyjęcia dzieci na centralny oddział intensywnej terapii pediatrycznej (OIOM) w Holandii. Aż 64% wszystkich przyjmowanych dzieci wymaga wentylacji mechanicznej przez co najmniej 24 godziny (1,2). Dlatego wentylacja mechaniczna jest kluczowym elementem postępowania z krytycznie chorymi dziećmi. Niemniej jednak wiele kwestii związanych ze stosowaniem wentylacji mechanicznej u dzieci pozostaje nierozwiązanych. Znaczna część obecnej praktyki klinicznej opiera się na anegdotycznych doświadczeniach i danych uzyskanych z badań przeprowadzonych na krytycznie chorych dorosłych (3). Jednak układ oddechowy różni się fizjologicznie u małych niemowląt, dzieci i dorosłych, co sugeruje, że wszystkich danych uzyskanych od dorosłych nie można łatwo ekstrapolować na dzieci (4). Na przykład (by wymienić tylko kilka) elastyczne właściwości płuc zwiększają się w dzieciństwie, przyczyniając się do zwiększonej podatności płuc. Co więcej, przez pozostałą część dzieciństwa płuca nadal rosną i dojrzewają: w wieku 8 lat powierzchnia pęcherzyków płucnych jest o połowę mniejsza niż u osoby dorosłej. Pory międzypęcherzykowe rozwijają się w wieku przedszkolnym, natomiast pory oskrzelowo-pęcherzykowe zaczynają się rozwijać w wieku 6-8 lat. Brak tych pobocznych dróg naraża dzieci na ryzyko rozwoju niedodmy i wynikających z tego nierówności wentylacji/perfuzji. Ponadto wraz z wiekiem znacznie zmniejsza się opór obwodowych dróg oddechowych. Jednak odporność u 8-latka jest nadal czterokrotnie większa niż u osoby dorosłej. Objętość oddechowa (Vt) jest porównywalna u dzieci i dorosłych (około 5-7 ml/kg idealnej masy ciała), ale funkcjonalna pojemność zalegająca (FRC) u małych dzieci jest znacznie mniejsza niż u dorosłych. I wreszcie, podatność ściany klatki piersiowej jest również bardzo różna u małych dzieci i dorosłych. Podatność ściany klatki piersiowej zmniejsza się wraz z wiekiem z powodu kostnienia klatki piersiowej i wzrostu napięcia mięśni międzyżebrowych.

   Chociaż wentylacja mechaniczna często ratuje życie, może wiązać się z powikłaniami, takimi jak uszkodzenie płuc wywołane respiratorem i szpitalne zapalenie płuc, co niedawno ładnie podsumowali Newth i wsp. (5). Rurki dotchawicze (ETT) są niewygodne dla pacjentów i zwiększają zapotrzebowanie na środki uspokajające. ETT w górnych drogach oddechowych może wiązać się z uszkodzeniem dróg oddechowych, szczególnie u mobilnych młodych pacjentów. Ponadto wentylacja dodatnim ciśnieniem może przyczyniać się do niestabilności sercowo-naczyniowej w wyniku interakcji serce-płuco. Dlatego ważne jest, aby przerwać MV, gdy tylko pacjent będzie w stanie utrzymać spontaniczne oddychanie. Jednak doświadczenie u dorosłych sugeruje, że przedwczesna ekstubacja może być również problematyczna i skutkować pilną ponowną intubacją z towarzyszącymi powikłaniami, w tym potencjalną śmiertelnością. Udokumentowano wysoką śmiertelność zarówno u pacjentów pediatrycznych, jak i dorosłych, którzy wymagali ponownej intubacji po niepowodzeniu ekstubacji. Niepowodzenie ekstubacji jest niezależnie związane z pięciokrotnym wzrostem ryzyka zgonu u dzieci. W konsekwencji, chociaż celem jest szybkie odstawienie od piersi i ekstubacja, przedwczesna ekstubacja może być śmiertelna. Ponad 50% wentylowanych pacjentów na OIOM-ie zostanie ekstubowanych do 48 godzin po przyjęciu, ale pozostali często wymagają przedłużonego wspomagania wentylacji. Zarówno przedwczesna, jak i opóźniona ekstubacja zwiększa chorobowość i śmiertelność, a także koszty.

   Rozpoczęcie odstawiania od piersi i czas ekstubacji były w dużej mierze pomijane w literaturze pediatrycznej (5). Odstawienie od piersi to przejście od wspomagania oddechowego do całkowicie spontanicznego oddychania, w którym to czasie pacjent przejmuje odpowiedzialność za efektywną wymianę gazową, podczas gdy wspomaganie dodatnim ciśnieniem jest wycofane. Nie ma standardowej metody odsadzania. Rzeczywiście, nie ma zgody co do tego, kiedy faktycznie następuje odstawienie od piersi, i nie ma zatwierdzonych, obiektywnych kryteriów określających, kiedy pacjent może zostać ekstubowany (6-9).

   Najczęstszym podejściem do odstawiania niemowląt i dzieci od piersi jest stopniowe zmniejszanie wspomagania wentylacji. Odstawianie od piersi z przerywaną wentylacją wymuszoną (IMV) lub zsynchronizowaną IMV (SIMV) następuje poprzez zmniejszenie częstości wentylacji. W przypadku wentylacji ze wspomaganiem ciśnieniowym (PS) ciśnienie wdechowe jest początkowo ustawiane w celu zapewnienia wymaganego wsparcia, a następnie stopniowo zmniejszane. PS często łączy się z IMV/SIMV podczas odstawiania od piersi (SIMV-PS). Alternatywnie, próbuje się zastosować inne podejście do odstawiania od piersi z naprzemiennymi okresami pełnego wspomagania wentylacji i stopniowego oddychania spontanicznego ze wspomaganiem. Ten „sprint” jest wykonywany zgodnie z teorią, że mięśnie oddechowe można powoli trenować, aby podtrzymać całkowicie spontaniczne oddychanie. Teoretycznie ten „sprint” pozwala również na lepsze rozłożenie objętości oddechowej w płucach. Co ciekawe, oba podejścia są stosowane jednocześnie: decyzja o zastosowaniu jednego lub obu podejść zależy od preferencji lekarza prowadzącego, jak opisano w wielu jednoośrodkowych badaniach obserwacyjnych.

   Co ważne, nie ma danych porównujących „podejście sprinterskie” z bardziej tradycyjnym podejściem do odstawiania dzieci od piersi w odniesieniu do pracy oddechowej pacjenta. Praca oddychania jest definiowana przez pracę fizjologiczną, którą pacjent musi wykonać, aby rozszerzyć płuca i ścianę klatki piersiowej. Można to ocenić na różne sposoby:

   • Przyłóżkowe: tachypnoe i obecność rozszerzania się nosa oraz retrakcji międzyżebrowych i/lub międzyszyjnych wskazują na zwiększoną pracę oddechową
   • Kliniczne parametry zastępcze: stosunek czasu wdechu do całkowitego czasu cyklu oddechowego, iloczyn ciśnienia w przełyku - częstości (PRP), iloczyn ciśnienia w przełyku - czasu (PTP) i wydechowy opór dróg oddechowych (tj. różnica między ciśnieniem transpłucnym a podatnością, podzielona przez przepływ). Te zastępcze parametry kliniczne wymagają obecności cewnika przełykowo-przełykowego do pomiaru ciśnienia. Cewniki te są rutynowo stosowane u wentylowanych pacjentów, ponieważ są używane do karmienia przez sondę nosowo-żołądkową; nowoczesne cewniki mogą również mierzyć ciśnienie w przełyku (tj. podwójną funkcję).
   • Matematycznie: powierzchnia pod ciśnieniem przełyku - krzywa objętości. Jest to klasyczne i tradycyjne podejście do pomiaru pracy oddechowej. Jego prawidłowa wartość mieści się w przedziale 0,5 - 1,0 J/L. Zmienna jest mierzona przez dostępny w handlu respirator (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Do pomiaru tego parametru konieczny jest cewnik przełykowy.

   Dzieci wentylowane na OIOM-ie Szpitala Dziecięcego Beatrix są odzwyczajane od respiratora mechanicznego zarówno metodą stopniowego odstawiania, jak i sprintu. W praktyce oznacza to, że pacjent jest codziennie oceniany przez lekarza prowadzącego, czy można go odłączyć od respiratora. Jeśli tak, tryb respiratora zostaje przełączony na wentylację PS (krok 1). Poziom PS jest ustawiany tak, aby odpowiadał ustawionemu poziomowi PS, gdy pacjent jest wentylowany w trybie SIMV-PS. Pacjent będzie w trybie PS, dopóki nie wykaże klinicznie zwiększonej pracy oddechowej (tachypnoe i obecność rozszerzania się nosa oraz retrakcji międzyżebrowych i/lub międzyszyjnych wskazują na zwiększoną pracę oddechową). Następnie pacjent jest ponownie przełączany na tryb SIMV-PS, ale z mniejszą częstością oddechów na minutę dostarczanych przez respirator, co pozwala na większą liczbę spontanicznych oddechów (krok 2). Pacjent pozostanie w tym trybie, dopóki nie wykaże klinicznie zwiększonej pracy oddechowej. Jeśli tak, pacjent jest przełączany z powrotem na pełny tryb SIMV-PS.

   W przypadku tej propozycji badawczej chcemy codziennie mierzyć pracę oddechową przy użyciu klinicznych parametrów zastępczych (PRP i PTP) oraz tradycyjnego podejścia (obszar pod krzywą ciśnienie w przełyku - objętość), gdy pacjent jest odłączony od respiratora. Nie będzie interwencji, a decyzję o odstawieniu pacjenta pozostawia się uznaniu lekarza prowadzącego. Ostatecznie lepsze zrozumienie pracy oddechowej podczas odstawiania od piersi pomoże w opracowaniu protokołów odstawiania od piersi.

2. CELE Głównym celem tego badania jest porównanie poziomu i przebiegu w czasie pracy oddechowej każdego pacjenta podczas wentylacji PS (krok 1) z pracą oddechową podczas wentylacji SIMV-PS z mniejszą częstością oddechów na minutę dostarczane przez respirator (krok 2).

   Celem drugorzędnym tego badania jest porównanie poziomu i przebiegu w czasie PRP, PTP, stosunku PaO2/FiO2 oraz rozkładu objętości oddechowej w płucach podczas wentylacji PS (krok 1) z pracą oddychanie podczas wentylacji SIMV-PS z niższą częstością oddechów na minutę dostarczanych przez respirator (krok 2).

3. PROJEKT BADANIA Jest to prospektywne badanie eksploracyjne bez inwazyjnych pomiarów w placówce intensywnej opieki pediatrycznej trzeciego stopnia z 20 łóżkami w Szpitalu Dziecięcym Beatrix/Uniwersyteckim Centrum Medycznym Groningen. Badanie rozpocznie się 1 grudnia 2011 r. i potrwa do 30 listopada 2012 r.

4. BADANA POPULACJA 4.1 Populacja (baza) Wszystkie wentylowane mechanicznie dzieci w wieku od 0 do 5 lat z patologią płuc lub bez, przyjęte na oddział intensywnej terapii pediatrycznej, kwalifikują się do włączenia. Nasz OIOM rocznie przyjmuje około 800 - 900 pacjentów; blisko połowa z nich wymaga wentylacji mechanicznej, z czego około 25% jest wentylowane przez co najmniej 24 godziny. Tak więc rocznie kwalifikuje się około 200 - 225 pacjentów.

   4.2 Kryteria włączenia

   • wentylacji mechanicznej przez co najmniej 48 godzin przed rozpoczęciem odsadzania
   • waga ≥ 3 kg
   • uznane za kwalifikujące się do odsadzenia przez lekarza prowadzącego
   • stabilna hemodynamika, zdefiniowana jako brak potrzeby zwiększania dawki leków naczynioaktywnych i/lub prowokacji płynami co najmniej 6 godzin przed włączeniem 4.3 Kryteria wykluczenia
   • wentylacja mechaniczna krócej niż 48 godzin w przypadku nieplanowanych przyjęć przed rozpoczęciem odsadzania
   • przyjęcie pooperacyjne z przewidywanym czasem wentylacji mechanicznej poniżej 48 godzin
   • niekwalifikujący się do odstawienia zgodnie z oceną lekarza prowadzącego (zwykle w przypadku niestabilnych ustawień respiratora, zdefiniowanych jako konieczność zwiększenia ciśnień wdechowych lub dodatniego ciśnienia końcowo-wydechowego oraz FiO2 > 0,6 w ciągu 6 godzin przed włączeniem)
   • niestabilna hemodynamika, definiowana jako konieczność zwiększenia dawki leków naczynioaktywnych i/lub prowokacji płynami w ciągu 6 godzin przed włączeniem
   • trafił na oddział intensywnej terapii noworodków
   • przedwczesny poród z wiekiem ciążowym skorygowanym o wiek po poczęciu krótszy niż 40 tygodni
   • wrodzone lub nabyte zaburzenia nerwowo-mięśniowe
   • wrodzone lub nabyte zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego z obniżonym napędem oddechowym
   • ciężkie urazowe uszkodzenie mózgu (tj. Skala śpiączki Glasgow < 8)
   • wrodzone lub nabyte uszkodzenie nerwu przeponowego
   • wrodzony lub nabyty paraliż przepony
   • stosowanie blokady nerwowo-mięśniowej przed włączeniem do badania
   • nieskorygowana wrodzona wada serca
   • przewlekła choroba płuc
   • ciężkie nadciśnienie płucne 4.4 Obliczenie wielkości próby To badanie ma na celu zmierzenie różnic w czasie pracy oddechowej u każdego pacjenta w dwóch różnych warunkach (jak opisano powyżej, krok 1 i krok 2). Aby wykryć różnicę 0,2 J/L w pracy oddechowej mierzoną przez pole powierzchni pod krzywą ciśnienie-objętość (wyrażoną w J/L) między krokiem 1 a krokiem 2, potrzebujemy próby liczącej 24 pacjentów, aby zbadać rzeczywisty efekt odchylenie standardowe 0,25 J/L przy mocy 80% i istotności 5%. Naszym celem jest badanie pacjentów z uszkodzeniem płuc i bez. W związku z tym pacjenci zostaną sklasyfikowani jako pacjenci z uszkodzeniem płuc zdefiniowanym jako ostra hipoksemiczna niewydolność oddechowa (AHRF) lub bez uszkodzenia płuc. AHRF definiuje się jako a) obecność jednej lub więcej (obustronnych) nieprawidłowości na radiogramie klatki piersiowej, b) stosunek PaO2/FiO2 < 300 mmHg oraz c) ostry początek.

   Zatem wymagana jest całkowita wielkość próby 48 (N = 24 z AHRF i N = 24 bez AHRF).

5. METODY 5.1 Parametry badania/punkty końcowe 5.1.1 Główny parametr badania/punkt końcowy Poziom i przebieg pracy oddechowej pacjenta w czasie mierzone jako pole pod krzywą ciśnienie-objętość podczas wentylacji PS (krok 1) z pracą oddechową podczas wentylacji SIMV-PS z niższą częstość oddechów na minutę dostarczanych przez respirator (krok 2).

   5.1.2 Parametry/punkty końcowe badania drugorzędowego

   • Poziom i przebieg w czasie klinicznych parametrów zastępczych pracy oddechowej:
   • Ciśnienie w przełyku - iloczyn czasu (PTP)
   • Ciśnienie w przełyku - wskaźnik iloczynu (PRP)
   • Wydechowy opór dróg oddechowych
   • Rozkład objętości oddechowej podczas wentylacji PS (krok 1) w porównaniu z wentylacją SIMV-PS przy mniejszej częstości oddechów na minutę dostarczanych przez respirator (krok 2)
   • Poziom i przebieg czasowy utlenowania określony stosunkiem PaO2/FiO2 podczas wentylacji PS (krok 1) z pracą oddechową podczas wentylacji SIMV-PS z mniejszą częstością oddechów na minutę dostarczanych przez respirator (krok 2)

   5.2 Procedury badawcze Opieka standardowa Wszystkie dzieci są włączane w tryb wentylacji ograniczonej ciśnieniem w cyklach czasowych (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Ciśnienia wdechowe są ustawione tak, aby zapewnić wydechową objętość oddechową 4-12 ml/kg idealnej masy ciała. Częstotliwość dostarczanych oddechów maszynowych jest ustalana zgodnie z wiekiem i stanem chorobowym pacjenta. Wszyscy pacjenci mają założony na stałe cewnik tętniczy do pobierania krwi i pomiarów hemodynamicznych. Żywienie dojelitowe zapewnia sonda nosowo-żołądkowa. Ta sonda nosowo-żołądkowa może również mierzyć ciśnienie w przełyku za pomocą małego balonika, który należy napełnić mniej niż 2 ml wody. Prawidłowa pozycja jest potwierdzana przez pielęgniarkę sprawującą opiekę nad pacjentem zgodnie z lokalnymi wytycznymi pielęgniarskimi; aby ocenić, czy mały balonik jest umieszczony prawidłowo, obserwuje się krzywą przepływu przez przełyk w funkcji czasu dla obecności sygnału sercowego. Łagodną sedację uzyskuje się za pomocą benzodiazepin (poprzez ciągły wlew dożylny lub podawanie przerywane) i opiatów. Próbki krwi (0,5 ml) są rutynowo pobierane 6 razy dziennie w celu pomiaru PaCO2 i PaO2.

   Przed rozpoczęciem badania pacjent zostanie oceniony, czy jest w stanie zainicjować i utrzymać oddech spontaniczny.

   Dzieci wentylowane na OIOM-ie Szpitala Dziecięcego Beatrix są odzwyczajane od respiratora mechanicznego zarówno metodą stopniowego odstawiania, jak i sprintu. W praktyce oznacza to, że pacjent jest codziennie oceniany przez lekarza prowadzącego, czy można go odłączyć od respiratora. Jeśli tak, tryb respiratora zostaje przełączony na wentylację PS (krok 1). Poziom PS jest ustawiany tak, aby odpowiadał ustawionemu poziomowi PS, gdy pacjent jest wentylowany w trybie SIMV-PS. Pacjent będzie w trybie PS, dopóki nie wykaże klinicznie zwiększonej pracy oddechowej (tachypnoe i obecność rozszerzania się nosa oraz retrakcji międzyżebrowych i/lub międzyszyjnych wskazują na zwiększoną pracę oddechową). Następnie pacjent jest ponownie przełączany na tryb SIMV-PS, ale z mniejszą częstością oddechów na minutę dostarczanych przez respirator, co pozwala na większą liczbę spontanicznych oddechów (krok 2). Pacjent pozostanie w tym trybie, dopóki nie wykaże klinicznie zwiększonej pracy oddechowej. Jeśli tak, pacjent jest przełączany z powrotem na pełny tryb SIMV-PS. Warto zauważyć, że odstęp czasowy między krokiem 1 a krokiem 2 wydłuża się, gdy stan kliniczny dziecka się poprawia.

   Nie będzie interwencji, a decyzję o odstawieniu pacjenta pozostawia się uznaniu lekarza prowadzącego.

   Protokół badania Zbiór danych klinicznych z karty medycznej pacjenta. Dane kliniczne obejmują punktację PIM II i PRISM III, dane demograficzne, w tym płeć, wiek i wagę, oraz rozpoznanie wstępne. Parametry wentylacji mierzone wentylacją mechaniczną (m.in. poziom dodatniego ciśnienia wdechowego, poziom dodatniego ciśnienia końcowo-wydechowego, czas wdechu i wydechowa objętość oddechowa) oraz PaO2/FiO2 są rejestrowane codziennie. Stosunek PaO2/FiO2 oblicza się dzieląc ciśnienie tętnicze PaO2 przez podane FiO2, wskaźnik natlenienia oblicza się w następujący sposób: średnie ciśnienie w drogach oddechowych * FiO2* 100 podzielone przez PaO2. Mała próbka krwi (0,5 ml) jest pobierana z już rutynowo założonej tętnicy obwodowej w celu zmierzenia PaO2 i PaCO2.

   Pomiary pracy oddechowej Mechanika układu oddechowego mierzona jest za pomocą dostępnego w respiratorze pneumotachografu/przetwornika ciśnienia (Bicore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Ciśnienie w drogach oddechowych (Paw) i przepływ (V) są mierzone na proksymalnym końcu rurki intubacyjnej. Objętość oddechową (Vt) i wentylację minutową uzyskuje się przez całkowanie sygnału przepływu. Na podstawie sygnału przepływu mierzona jest częstość oddechów, czas wdechu (Ti) i całkowity czas trwania cyklu oddechowego (Ttot). Cykl pracy określony przez Ti/Ttot i średni przepływ wdechowy są obliczane.

   Rycina 1 Wykresy ciśnienia w drogach oddechowych (Pao), przepływu (wdech do góry) i ciśnienia w przełyku (Pes). Zakreskowany obszar reprezentuje integrację Pes w funkcji czasu lub objętości. Kropkowany obszar pokazuje udział ciśnienia odrzutu ściany klatki piersiowej w iloczynie ciśnienia w czasie lub pracy oddechowej.

   Pracę oddechową ocenia się, mierząc obszar zawarty między pętlą ciśnienie-objętość przełyku podczas wdechu a krzywą relaksacji ściany klatki piersiowej, stosując technikę Campbella (ryc. 1). Praca oddechowa jest oceniana na oddech podczas każdego cyklu oddechowego i wyrażana jako J*min-1*kg masy ciała. Ujemne odchylenie ciśnienia w przełyku podczas wdechu (ΔPes) jest obliczane jako różnica między końcowym wydechowym ciśnieniem w przełyku a najniższym ciśnieniem w przełyku. ΔPes reprezentuje wdechową pracę oddychania. Iloczyn ciśnienia w czasie (PTP) jest obliczany jako obszar objęty wykresem Pes i statycznym ciśnieniem odrzutu ściany klatki piersiowej dla czasu wdechu (Rysunek 1). PTP wyraża się jako cmH2O*s*min-1. Iloczyn ciśnienia i szybkości (PRP) oblicza się jako średnią zmianę ciśnienia w przełyku pomnożoną przez częstość oddechów. Praca oddechowa jest wyświetlana przez respirator, PTP i PRP oraz wyświetlana przez WOB i osobny monitor czynności oddechowej pediatrycznej wentylacji mechanicznej podłączony do respiratora (BiCore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA).

   Pomiary dystrybucji objętości oddechowej Dystrybucja objętości oddechowej będzie mierzona za pomocą elektrycznej tomografii impedancyjnej (EIT) przy użyciu systemu Göttingen Goe-MF II EIT (CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Szesnaście elektrod (Blue Sensor BR(S)-50-K, Ambu, Dania) umieszcza się obwodowo wokół klatki piersiowej niemowlęcia w linii sutkowej w celu dokonania pomiarów EIT. Wszystkie pomiary są wykonywane przy częstotliwości skanowania 48 Hz przez 60 sekund. Prąd elektryczny 5 mA międzyszczytowy, 50 kHz zostanie wstrzyknięty do każdej sąsiedniej pary elektrod, a wynikowe różnice potencjałów są mierzone na pozostałych sąsiednich parach elektrod. Następnie wszystkie sąsiednie pary elektrod są wykorzystywane do wprowadzania prądu, kończąc w ten sposób jeden cykl danych. Mapa impedancji zostanie zbudowana z wykorzystaniem algorytmu rekonstrukcji obrazu projekcji wstecznej. Oblicza względną impedancję ΔZ, zdefiniowaną przez [Zinst - Zref] / Zref (gdzie Zinst to chwilowa impedancja lokalna, a Zref to impedancja odniesienia, określona na podstawie każdego cyklu wtrysków prądu i pomiarów napięcia w każdym pikselu). Zarówno składowe oddechowe, jak i sercowe sygnału EIT są identyfikowane w widmach częstotliwości generowanych ze wszystkich pomiarów EIT (transformacja Fouriera). Częstotliwość odcięcia filtra dolnoprzepustowego zostanie ustawiona poniżej tętna (0,67 Hz, 40 uderzeń/min), aby wyeliminować sygnał sercowy z pomiarów impedancji. Obliczenia wykonane na sumach wartości ze wszystkich pikseli obrazu EIT o matrycy 32 x 32 piksele są określane jako „globalne”. Ponadto sumy wartości z lewego i prawego obszaru płuc są opisane osobno, a cały obraz EIT zostanie podzielony na 64 obszary zainteresowania (ROI) (32 lewe i 32 prawe płuco) od przedniego do tylnego, jak opisano wcześniej przez Frerichsa i współpracowników. Objętość oddechowa indukowana wentylacją (ΔZVt) zostanie określona ilościowo poprzez pomiar względnej ΔZ od najwyższego punktu przy końcu wdechu do najniższego punktu przy końcu wydechu, a średnia ΔZ zostanie obliczona na podstawie wielu oddechów. Zmiany ΔZVt kalibrowano do objętości przy użyciu znanej Vt. Końcowo-wydechowa objętość płuc zostanie określona przez pomiar mediany impedancji od najniższego punktu wydechu w czasie próbkowania (ZEELV), która jest kalibrowana do objętości (EELV) przy użyciu znanych VT i ΔZVT.

   Wszystkie opisane pomiary będą wykonywane raz dziennie podczas procesu odsadzania.

   5.3 Wycofanie się poszczególnych uczestników Wszyscy pacjenci pozostaną w badaniu, ponieważ nie ma ingerencji w praktykę kliniczną (chyba że rodzice lub opiekunowie prawni wycofają zgodę). Jak omówiono, pacjent jest oceniany klinicznie między dwoma podejściami do odstawiania od piersi pod kątem klinicznych objawów zwiększonej pracy oddechowej. Pacjent będzie w trybie PS, dopóki nie wykaże klinicznie zwiększonej pracy oddechowej (tachypnoe i obecność rozszerzania się nosa oraz retrakcji międzyżebrowych i/lub międzyszyjnych wskazują na zwiększoną pracę oddechową). Następnie pacjent jest przełączany z powrotem na SIMV-PS, ale z mniejszą częstością oddechów na minutę dostarczanych przez respirator, co pozwala na więcej spontanicznych oddechów. Pacjent pozostanie w tym trybie, dopóki nie wykaże klinicznie zwiększonej pracy oddechowej. Jeśli tak, pacjent jest przełączany z powrotem na pełny tryb SIMV-PS.

6. RAPORTY DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA 6.1 Sekcja 10 Wydarzenie WMO Zgodnie z sekcją 10, podsekcja 1 WMO, badacz poinformuje osoby badane oraz akredytowanego METC dokonującego przeglądu, jeśli wydarzy się coś, na podstawie czego wydaje się, że wady uczestnictwa mogą być znacznie większy niż przewidziano we wniosku badawczym. Badanie zostanie zawieszone do czasu dalszej weryfikacji przez akredytowaną METC, chyba że zawieszenie zagrażałoby zdrowiu uczestników. Badacz zadba o to, aby wszystkie osoby badane były na bieżąco informowane.

   6.2 Niekorzystne i poważne zdarzenia niepożądane Zdarzenia niepożądane definiuje się jako wszelkie niepożądane doświadczenia występujące u osobnika podczas badania, niezależnie od tego, czy uważa się je za związane z leczeniem eksperymentalnym, czy też nie. Wszystkie zdarzenia niepożądane zgłoszone spontanicznie przez badanego lub zaobserwowane przez badacza lub jego personel zostaną zarejestrowane.

   Poważne zdarzenie niepożądane to każde niepożądane zdarzenie medyczne lub skutek, który przy dowolnej dawce:

   • powoduje śmierć;
   • zagraża życiu (w chwili zdarzenia);
   • wymaga hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji dotychczasowych pacjentów;
   • powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność;
   • jest wadą wrodzoną lub wadą wrodzoną;
   • to nowe zdarzenie w badaniu, które może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników, takie jak nieoczekiwany wynik działania niepożądanego, brak skuteczności IMP stosowanego w leczeniu choroby zagrażającej życiu, istotne odkrycie dotyczące bezpieczeństwa na nowo ukończonym zwierzęciu studiować itp.

   Wszystkie SAE zostaną zgłoszone za pośrednictwem portalu internetowego ToetsingOnline do akredytowanego METC, który zatwierdził protokół, w ciągu 15 dni od uzyskania przez sponsora pierwszej wiedzy o poważnych działaniach niepożądanych. SAE, które skutkują śmiercią lub zagrażają życiu, należy zgłaszać w trybie przyspieszonym. Przyspieszone zgłoszenie nastąpi nie później niż 7 dni po tym, jak odpowiedzialny badacz uzyska pierwszą wiedzę o działaniu niepożądanym. To jest raport wstępny z dodatkowymi 8 dniami na uzupełnienie raportu.

   6.2.1 Roczny raport o bezpieczeństwie Oprócz przyspieszonego zgłaszania SUSAR, sponsor będzie składał raz w roku przez cały czas trwania badania klinicznego raport o bezpieczeństwie akredytowanemu METC, właściwemu organowi, Radzie ds. Oceny Leków i właściwym organom zainteresowanych państw członkowskich .

   Ten raport bezpieczeństwa składa się z:

   • wykaz wszystkich podejrzewanych (nieoczekiwanych lub oczekiwanych) poważnych działań niepożądanych, wraz z zagregowaną tabelą podsumowującą wszystkie zgłoszone poważne działania niepożądane, uporządkowane według układów narządów, na badanie
   • raport dotyczący bezpieczeństwa badanych, składający się z pełnej analizy bezpieczeństwa oraz oceny równowagi między skutecznością a szkodliwością badanego leku.

   6.3 Kontynuacja zdarzeń niepożądanych Wszystkie zdarzenia niepożądane będą obserwowane do czasu ich ustąpienia lub do osiągnięcia stabilnej sytuacji. W zależności od zdarzenia, kontynuacja może wymagać dodatkowych badań lub procedur medycznych zgodnie ze wskazaniami i/lub skierowania do lekarza ogólnego lub specjalisty.

7. ANALIZA STATYSTYCZNA 7.1 Statystyka opisowa Najpierw zbadane zostaną dane ciągłe, jeśli wykazują rozkład normalny. Jeśli tak, to dane te przedstawia się jako średnią ± odchylenie standardowe. Dane ciągłe, które nie wykazują rozkładu normalnego, przedstawiono jako medianę + 25-75% rozstęp międzykwartylowy (IQR). Dane dychotomiczne lub dane kategoryczne są prezentowane jako procent całości. Pacjenci zostaną podzieleni na kategorie w zależności od obecności lub braku uszkodzenia płuc.

7.2 Analiza jednoczynnikowa Zebrane dane kliniczne (tj. dane demograficzne, ciężkość choroby, diagnoza przyjęcia itp.) są wykorzystywane do scharakteryzowania badanej populacji.

Podstawowa miara wyniku: praca oddechowa mierzona przez pole pod krzywą ciśnienie-objętość zostanie przeanalizowana przy użyciu sparowanego testu t lub testu rang ze znakiem Wilcoxona (w zależności od rozkładu zmiennej) między linią bazową a krokiem 1 oraz pomiędzy etapem 1 a etapem 2. Oddzielne analizy zostaną przeprowadzone dla pacjentów z uszkodzeniem płuc i bez urazu.

Drugorzędna miara wyniku: ciśnienie w przełyku – czas (PTP) i ciśnienie w przełyku – iloczyn wskaźnika (PRP) oraz stosunek PaO2/FiO2 będą również analizowane przy użyciu sparowanego testu t lub testu rang Wilcoxona (w zależności od rozkładu zmienną) między linią bazową a krokiem 1 oraz między krokiem 1 a krokiem 2, jak opisano powyżej. Dystrybucja objętości oddechowej jest wyrażona jako stosunek od 0 do 1 (gdzie 0 oznacza wentylację brzuszną, a 1 wentylację grzbietową). W związku z tym stosunek ten będzie również analizowany przy użyciu sparowanego testu t lub testu rang ze znakiem Wilcoxona (w zależności od rozkładu zmiennej) między linią bazową a krokiem 1 oraz między krokiem 1 a krokiem 2, jak opisano powyżej. Ponadto osobne analizy zostaną przeprowadzone dla pacjentów z uszkodzeniem płuc i bez urazu.

Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu SPSS dla MacIntosh v18 (Chicago, Illinois, USA). P < 0,05 jest akceptowane jako statystycznie istotne.

Zasada zatrzymania: pacjent jest oceniany klinicznie między dwoma podejściami do odstawiania od piersi pod kątem klinicznych objawów zwiększonej pracy oddechowej. Pacjent będzie w trybie PS, dopóki nie wykaże klinicznie zwiększonej pracy oddechowej (tachypnoe i obecność rozszerzania się nosa oraz retrakcji międzyżebrowych i/lub międzyszyjnych wskazują na zwiększoną pracę oddechową). Następnie pacjent jest przełączany z powrotem na SIMV-PS, ale z mniejszą częstością oddechów na minutę dostarczanych przez respirator, co pozwala na więcej spontanicznych oddechów. Pacjent pozostanie w tym trybie, dopóki nie wykaże klinicznie zwiększonej pracy oddechowej. Jeśli tak, pacjent jest przełączany z powrotem na pełny tryb SIMV-PS.