WOB e Ventilação Mecânica Pediátrica (PedWOB)

1. INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO A necessidade de ventilação mecânica por insuficiência respiratória é uma das indicações mais comuns para crianças serem internadas em uma unidade de terapia intensiva pediátrica centralizada (UTIP) na Holanda. Até 64% de todas as crianças internadas precisam de ventilação mecânica por pelo menos 24 horas (1,2). Portanto, a ventilação mecânica é uma característica fundamental no manejo de crianças criticamente enfermas. No entanto, inúmeras questões relacionadas ao uso de ventilação mecânica em crianças permanecem sem solução. Grande parte da prática clínica atual é baseada em experiências anedóticas e dados obtidos de estudos realizados em adultos gravemente doentes (3). No entanto, o sistema respiratório é fisiologicamente diferente entre bebês pequenos, crianças e adultos, o que implica que todos os dados obtidos de adultos não podem ser facilmente extrapolados para crianças (4). Por exemplo (para citar apenas alguns), as propriedades elásticas do pulmão aumentam durante a infância, contribuindo para o aumento da complacência pulmonar. Além disso, durante o restante da infância, o pulmão continua a crescer e amadurecer: na idade de 8 anos, a superfície alveolar é cerca de metade da de um adulto. Os poros interalveolares se desenvolvem durante os anos pré-escolares, enquanto os poros bronco-alveolares começam a se desenvolver na idade de 6 a 8 anos. A ausência dessas vias colaterais coloca as crianças em risco de desenvolver atelectasia e consequente desigualdade ventilação/perfusão. Além disso, a resistência das vias aéreas periféricas diminui profundamente com o aumento da idade. No entanto, a resistência em uma criança de 8 anos ainda é quatro vezes maior do que em um adulto. O volume corrente (VC) é comparável entre crianças e adultos (cerca de 5 - 7 ml/kg de peso corporal ideal), mas a capacidade residual funcional (CRF) em crianças pequenas é muito menor do que em adultos. E, finalmente, a complacência da parede torácica também é profundamente diferente entre crianças pequenas e adultos. A complacência da parede torácica diminui com o aumento da idade devido à ossificação da caixa torácica e ao aumento do tônus ​​mucular dos músculos intercostais.

   Embora a ventilação mecânica muitas vezes salve vidas, ela pode estar associada a complicações como lesão pulmonar induzida por ventilador e pneumonia nosocomial, conforme bem resumido recentemente por Newth et al (5). Os tubos endotraqueais (ETT) são desconfortáveis ​​para os pacientes e aumentam a necessidade de sedativos. Um ETT nas vias aéreas superiores pode estar associado a lesão das vias aéreas, particularmente em pacientes jovens móveis. Além disso, a ventilação com pressão positiva pode contribuir para a instabilidade cardiovascular das interações coração-pulmão. Portanto, é importante que a VM seja descontinuada assim que o paciente for capaz de sustentar a respiração espontânea. No entanto, a experiência em adultos sugere que a extubação prematura também pode ser problemática e resultar em reintubação emergente com complicações concomitantes, incluindo o potencial de morbidade catastrófica. Uma alta taxa de mortalidade foi documentada em pacientes pediátricos e adultos que precisaram de reintubação após falha na extubação. A falha na extubação está independentemente associada a um risco cinco vezes maior de morte em pacientes pediátricos. Consequentemente, embora o desmame rápido e a extubação sejam o objetivo, a extubação prematura pode ser letal. Mais de 50% dos pacientes ventilados na UTIP serão extubados 48 horas após a admissão, mas o restante geralmente requer suporte ventilatório prolongado. Tanto a extubação prematura quanto a tardia aumentam a morbidade e a mortalidade, bem como os custos.

   O início do desmame e o momento da extubação foram amplamente negligenciados na literatura pediátrica (5). O desmame é a transição do suporte ventilatório para a respiração totalmente espontânea, durante a qual o paciente assume a responsabilidade pela efetiva troca gasosa enquanto o suporte de pressão positiva é retirado. Não existe um método padrão de desmame. De fato, há discordância sobre quando o início do desmame realmente ocorre e nenhum critério objetivo e validado sobre quando um paciente pode ser extubado (6-9).

   A abordagem mais comum para o desmame de bebês e crianças é a redução gradual do suporte ventilatório. O desmame com ventilação mandatória intermitente (VMI) ou VMI sincronizada (SIMV) ocorre pela redução da frequência ventilatória. Com a ventilação de pressão de suporte (PS), a pressão inspiratória é inicialmente ajustada para fornecer o suporte necessário e depois reduzida gradualmente. PS é frequentemente combinado com IMV/SIMV durante o desmame (SIMV-PS). Alternativamente, outra abordagem para o desmame é tentada com períodos alternados de suporte ventilatório completo e respiração espontânea graduada com assistência. Essa "corrida" é realizada com base na teoria de que os músculos respiratórios podem ser treinados lentamente para sustentar a respiração espontânea completa. Além disso, teoricamente esse "sprint" permite uma melhor distribuição do volume corrente no pulmão. Curiosamente, ambas as abordagens são usadas simultaneamente: a decisão de usar uma ou ambas as abordagens depende das preferências do médico assistente, conforme descrito em muitos estudos observacionais de centro único.

   É importante ressaltar que não há dados comparando a "abordagem de sprint com abordagens mais tradicionais de desmame em crianças com relação ao trabalho respiratório do paciente. O trabalho respiratório é definido pelo trabalho fisiológico que um paciente tem de realizar para expandir os pulmões e a parede torácica. Pode ser avaliada por vários meios:

   • À beira do leito: taquipnéia e presença de batimento de asas do nariz e retrações intercostais e/ou interjugulares indicam aumento do trabalho respiratório
   • Parâmetros clínicos substitutos: a relação entre o tempo inspiratório e o tempo total do ciclo respiratório, a pressão esofágica - produto da taxa (PRP), pressão esofágica - produto do tempo (PTP) e resistência expiratória das vias aéreas (ou seja, a diferença na pressão transpulmonar e complacência, dividida por fluxo). Esses parâmetros clínicos substitutos requerem a presença de um cateter esofágico para medir a pressão. Esses cateteres estão rotineiramente presentes em pacientes ventilados, pois são usados ​​para alimentação por sonda nasogástrica; Cateteres modernos também podem medir a pressão esofágica (i.e. dupla função).
   • Matematicamente: a área sob a pressão esofágica - curva de volume. Esta é a abordagem clássica e tradicional para medir o trabalho respiratório. Seu valor normal está na faixa de 0,5 - 1,0 J/L. A variável é medida por um ventilador comercialmente disponível (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, EUA). Para medir esse parâmetro, é necessário um cateter esofágico.

   As crianças ventiladas na UTIP do Beatrix Children's Hospital são desmamadas do ventilador mecânico usando o desmame gradual e a abordagem de sprint. Na prática, isso significa que o paciente é avaliado diariamente pelo médico assistente se pode ser desmamado do ventilador. Nesse caso, o modo do ventilador é alterado para ventilação PS (etapa 1). O nível de PS é definido para atender ao nível de PS definido quando o paciente é ventilado no modo SIMV-PS. O paciente permanecerá no modo PS até apresentar clinicamente aumento do trabalho respiratório (taquipneia e presença de batimento de asa de nariz e retrações intercostais e/ou interjugular indicam aumento do trabalho respiratório). Em seguida, o paciente é alternado de volta para SIMV-PS, mas com uma taxa menor de respirações por minuto fornecidas pelo ventilador, permitindo respirações mais espontâneas (etapa 2). O paciente ficará neste modo até que apresente clinicamente um aumento do trabalho respiratório. Nesse caso, o paciente volta para SIMV-PS completo.

   Para esta proposta de pesquisa, queremos medir diariamente o trabalho respiratório usando os parâmetros clínicos substitutos (PRP e PTP) e a abordagem tradicional (a área sob a pressão esofágica - curva de volume) quando o paciente é desmamado do ventilador. Não haverá intervenção, ficando a critério do médico assistente a decisão de desmamar o paciente. Em última análise, uma melhor compreensão do trabalho respiratório durante o desmame ajudará na elaboração de protocolos de desmame.

2. OBJETIVOS O objetivo principal deste estudo é comparar o nível e o curso de tempo para cada paciente do trabalho respiratório durante a ventilação PS (etapa 1) com o trabalho respiratório durante a ventilação SIMV-PS com uma frequência respiratória mais baixa por minuto fornecido pelo ventilador (etapa 2).

   Os objetivos secundários deste estudo são comparar o nível e o curso de tempo do PRP, PTP e a relação PaO2/FiO2, bem como a distribuição do volume corrente no pulmão durante a ventilação PS (etapa 1) com o trabalho de respiração durante a ventilação SIMV-PS com uma taxa menor de respirações por minuto fornecidas pelo ventilador (etapa 2).

3. DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo exploratório prospectivo sem medições invasivas em uma unidade de terapia intensiva pediátrica terciária com 20 leitos no Beatrix Children's Hospital/University Medical Center Groningen. O estudo terá início em 1º de dezembro de 2011 e será concluído em 30 de novembro de 2012.

4. POPULAÇÃO DO ESTUDO 4.1 População (base) Todas as crianças ventiladas mecanicamente de 0 a 5 anos com ou sem patologia pulmonar internadas na unidade de terapia intensiva pediátrica são elegíveis para inclusão. Nossa UTIP admite anualmente aproximadamente 800 - 900 pacientes; quase metade deles requer ventilação mecânica, dos quais aproximadamente 25% são ventilados por pelo menos 24 horas. Assim, aproximadamente 200 - 225 pacientes são elegíveis anualmente.

   4.2 Critérios de inclusão

   • ventilação mecânica por pelo menos 48 horas antes do início do desmame
   • peso ≥ 3 kg
   • considerado elegível para desmame pelo médico assistente
   • hemodinâmica estável, definida pela ausência de necessidade de aumento de drogas vasoativas e/ou desafios de fluidos pelo menos 6 horas antes da inscrição 4.3 Critérios de exclusão
   • ventilação mecânica menos de 48 horas para internações não planejadas antes do início do desmame
   • internação pós-operatória com duração prevista de ventilação mecânica inferior a 48 horas
   • não elegível para desmame avaliado pelo médico assistente (geralmente quando há configurações instáveis ​​do ventilador, definidas pela necessidade de aumento das pressões inspiratórias ou pressão expiratória final positiva e FiO2 > 0,6 nas 6 horas anteriores à inscrição)
   • hemodinâmica instável, definida pela necessidade de aumento de drogas vasoativas e/ou desafios de fluidos dentro de 6 horas antes da inscrição
   • internado na unidade de terapia intensiva neonatal
   • nascimento prematuro com idade gestacional corrigida para idade pós-concepcional inferior a 40 semanas
   • Distúrbios neuromusculares congênitos ou adquiridos
   • distúrbios congênitos ou adquiridos do sistema nervoso central com impulso respiratório deprimido
   • lesão cerebral traumática grave (ou seja, Escala de Coma de Glasgow < 8)
   • dano congênito ou adquirido ao nervo frênico
   • paralisia congênita ou adquirida do diafragma
   • uso de bloqueio neuromuscular antes da inscrição
   • cardiopatia congênita não corrigida
   • doença pulmonar crônica
   • hipertensão pulmonar grave 4.4 Cálculo do tamanho da amostra Este estudo é projetado para medir as diferenças ao longo do tempo no trabalho respiratório em cada paciente em duas condições diferentes (conforme descrito acima, etapa 1 e etapa 2). Para detectar uma diferença de 0,2 J/L no trabalho respiratório medido pela área sob a curva pressão-volume (expressa em J/L) entre a etapa 1 e a etapa 2, precisamos de uma amostra de 24 pacientes para estudar um efeito real desvio padrão de 0,25 J/L com poder de 80% e significância de 5%. Nosso objetivo é estudar pacientes com e sem lesão pulmonar. Portanto, os pacientes serão categorizados como tendo lesão pulmonar definida como Insuficiência Respiratória Hipoxêmica Aguda (IRAH) ou sem lesão pulmonar. A FRAH é definida como a) a presença de uma ou mais anormalidades (bilaterais) na radiografia de tórax, b) relação PaO2/FiO2 < 300 mmHg e c) início agudo.

   Assim, é necessário um tamanho amostral total de 48 (N = 24 com AHRF e N = 24 sem AHRF).

5. MÉTODOS 5.1 Parâmetros/pontos finais do estudo 5.1.1 Parâmetro/endpoint principal do estudo O nível e o curso de tempo do trabalho respiratório do paciente medido pela área sob a curva pressão-volume durante a ventilação PS (etapa 1) com o trabalho respiratório durante a ventilação SIMV-PS com um menor frequência de respirações por minuto fornecidas pelo ventilador (etapa 2).

   5.1.2 Parâmetros/desfechos do estudo secundário

   • O nível e o curso de tempo dos parâmetros substitutos clínicos para o trabalho respiratório:
   • Pressão esofágica - produto do tempo (PTP)
   • Pressão esofágica - produto da taxa (PRP)
   • Resistência expiratória das vias aéreas
   • Distribuição do volume corrente durante a ventilação PS (etapa 1) em comparação com a ventilação SIMV-PS com menor taxa de respirações por minuto fornecidas pelo ventilador (etapa 2)
   • O nível e o tempo de oxigenação conforme definido pela relação PaO2/FiO2 durante a ventilação PS (etapa 1) com o trabalho respiratório durante a ventilação SIMV-PS com uma taxa mais baixa de respirações por minuto fornecidas pelo ventilador (etapa 2)

   5.2 Procedimentos do estudo Cuidados padrão Todas as crianças são colocadas em um modo de ventilação ciclada por tempo e pressão limitada (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, EUA). As pressões inspiratórias são definidas para fornecer um volume corrente expiratório de 4 a 12 ml/kg de peso corporal ideal. A frequência das respirações mecânicas fornecidas é definida de acordo com a idade e a condição da doença do paciente. Todos os pacientes têm um cateter arterial permanente para amostragem de sangue e medições hemodinâmicas. A alimentação enteral é assegurada por sonda nasogástrica. Essa sonda nasogástrica também é capaz de medir a pressão esofágica por meio de um pequeno balão que precisa ser inflado com menos de 2 mL de água. A posição correta é confirmada pela enfermeira que cuida do paciente de acordo com as orientações locais de enfermagem; para avaliar se o balão pequeno está posicionado corretamente, observa-se a curva fluxo esofágico - tempo para a presença do sinal cardíaco. A sedação leve é ​​obtida com o uso de benzodiazepínicos (por meio de infusão intravenosa contínua ou administração intermitente) e opiáceos. Amostras de sangue (0,5 mL) são colhidas rotineiramente 6 vezes ao dia para medir a PaCO2 e a PaO2.

   Antes do início do estudo, o paciente será avaliado se ele ou ela é capaz de iniciar e manter a respiração espontânea.

   As crianças ventiladas na UTIP do Beatrix Children's Hospital são desmamadas do ventilador mecânico usando o desmame gradual e a abordagem de sprint. Na prática, isso significa que o paciente é avaliado diariamente pelo médico assistente se pode ser desmamado do ventilador. Nesse caso, o modo do ventilador é alterado para ventilação PS (etapa 1). O nível de PS é definido para atender ao nível de PS definido quando o paciente é ventilado no modo SIMV-PS. O paciente permanecerá no modo PS até apresentar clinicamente aumento do trabalho respiratório (taquipneia e presença de batimento de asa de nariz e retrações intercostais e/ou interjugular indicam aumento do trabalho respiratório). Em seguida, o paciente é alternado de volta para SIMV-PS, mas com uma taxa menor de respirações por minuto fornecidas pelo ventilador, permitindo respirações mais espontâneas (etapa 2). O paciente ficará neste modo até que apresente clinicamente um aumento do trabalho respiratório. Nesse caso, o paciente volta para SIMV-PS completo. É importante notar que o lapso de tempo entre o passo 1 e o passo 2 aumenta quando a criança melhora clinicamente.

   Não haverá intervenção, ficando a critério do médico assistente a decisão de desmamar o paciente.

   Protocolo do estudo Coleta de dados clínicos do prontuário do paciente. Os dados clínicos incluem pontuação PIM II e PRISM III, dados demográficos, incluindo sexo, idade e peso, e diagnóstico de admissão. Os parâmetros ventilatórios medidos pela ventilação mecânica (incluindo nível de pressão inspiratória positiva, nível de pressão expiratória final positiva, tempo de inspiração e volume corrente expiratório) e a PaO2/FiO2 são registrados diariamente. A relação PaO2/FiO2 é calculada dividindo-se a PaO2 arterial pela FiO2 administrada, o índice de oxigenação é calculado da seguinte forma: pressão média das vias aéreas * FiO2* 100 dividido pela PaO2. Uma pequena amostra de sangue (0,5 mL) é coletada da linha arterial periférica já rotineiramente presente para medir a PaO2 e a PaCO2.

   Medições do trabalho respiratório A mecânica do sistema respiratório é medida usando um sistema pneumotacógrafo/transdutor de pressão disponível no ventilador (Bicore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, EUA). A pressão das vias aéreas (Paw) e o fluxo (V) são medidos na extremidade proximal do tubo endotraqueal. O volume corrente (Vt) e a ventilação minuto são obtidos pela integração do sinal de fluxo. A partir do sinal de fluxo, são medidos a frequência respiratória, o tempo inspiratório (Ti) e a duração total do ciclo respiratório (Ttot). O ciclo de trabalho, definido por Ti/Ttot, e o fluxo inspiratório médio são calculados.

   Figura 1 Traçados de pressão nas vias aéreas (Pao), fluxo (inspiração ascendente) e pressão esofágica (Pes). A área hachurada representa a integração da Pes versus tempo ou volume. A área pontilhada mostra a contribuição da pressão de retração da parede torácica para o produto pressão-tempo ou trabalho respiratório.

   O trabalho respiratório é avaliado medindo a área delimitada entre o loop esofágico de pressão-volume durante a inspiração e a curva de relaxamento da parede torácica usando a técnica de Campbell (Figura 1). O trabalho respiratório é avaliado por respiração durante cada ciclo respiratório e expresso como J*min-1*kg de peso corporal. A deflexão negativa da pressão esofágica durante a inspiração (ΔPes) é calculada como a diferença entre a pressão esofágica expiratória final e a pressão esofágica mais baixa. ΔPes representa o trabalho inspiratório da respiração. O produto pressão-tempo (PTP) é calculado como a área subtendida pelo traçado Pes e a pressão de retração estática da parede torácica para o tempo inspiratório (Figura 1). O PTP é expresso em cmH2O*s*min-1. O produto pressão-taxa (PRP) é calculado pela variação média na pressão esofágica multiplicada pela frequência respiratória. O trabalho respiratório é exibido pelo ventilador, PTP e PRP e exibido por um monitor separado de função pulmonar WOB e ventilação mecânica pediátrica conectado ao ventilador (BiCore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, EUA).

   Medidas para distribuição do volume corrente A distribuição do volume corrente será medida por tomografia de impedância elétrica (TIE) usando o sistema Göttingen Goe-MF II EIT (CareFusion, Yorba Linda, CA, EUA). Dezesseis eletrodos (Blue Sensor BR(S)-50-K, Ambu, Dinamarca) são aplicados circunferencialmente ao redor do tórax do bebê na linha mamária para medições de EIT. Todas as medições são feitas a uma taxa de varredura de 48 Hz por 60 segundos. Uma corrente elétrica pico a pico de 5 mA e 50 kHz será injetada em cada par de eletrodos adjacentes e as diferenças de potencial resultantes serão medidas nos pares de eletrodos adjacentes restantes. Posteriormente, todos os pares de eletrodos adjacentes são usados ​​para injeção de corrente, completando assim um ciclo de dados. O mapa de impedância será construído usando o algoritmo de reconstrução de imagens de retroprojeção. Calcula a impedância relativa ΔZ, definida por [Zinst - Zref] / Zref (onde Zinst é a impedância local instantânea e Zref a impedância de referência, determinada a cada ciclo de injeções de corrente e medições de tensão em cada pixel). Os componentes respiratório e cardíaco do sinal EIT são identificados nos espectros de frequência gerados a partir de todas as medições EIT (transformação de Fourier). A frequência de corte do filtro passa-baixo será definida abaixo da frequência cardíaca (0,67 Hz, 40 batimentos/min) para eliminar o sinal cardíaco das medições de impedância. Os cálculos realizados nas somas dos valores de todos os pixels da imagem EIT da matriz de 32 x 32 pixels são descritos como "globais". Além disso, as somas dos valores das regiões pulmonares esquerda e direita são descritas separadamente, e toda a imagem da TIE será dividida em 64 regiões de interesse (ROI) (32 pulmões esquerdos e 32 pulmões direitos) de anterior para posterior, conforme descrito anteriormente por Frerichs e colegas de trabalho. O volume corrente induzido pela ventilação (ΔZVt) será quantificado medindo o ΔZ relativo do ponto mais alto na inspiração final ao ponto mais baixo na expiração final, e um ΔZ médio será calculado a partir de várias respirações. Alterações em ΔZVt foram calibradas para volume usando o Vt conhecido. O volume pulmonar expiratório final será determinado medindo a impedância mediana do ponto mais baixo na expiração durante o tempo de amostragem (ZEELV), que é calibrado para o volume (EELV) usando o VT e ΔZVT conhecidos.

   Todas as medições descritas serão feitas uma vez por dia durante o processo de desmame.

   5.3 Retirada de participantes individuais Todos os pacientes permanecerão no estudo, pois não há interferência na prática clínica (a menos que os pais ou responsáveis ​​legais retirem seu consentimento). Conforme discutido, o paciente é avaliado clinicamente entre as duas abordagens de desmame quanto a sinais clínicos de trabalho respiratório aumentado. O paciente permanecerá no modo PS até apresentar clinicamente aumento do trabalho respiratório (taquipneia e presença de batimento de asa de nariz e retrações intercostais e/ou interjugular indicam aumento do trabalho respiratório). Em seguida, o paciente é alternado de volta para SIMV-PS, mas com uma taxa menor de respirações por minuto fornecidas pelo ventilador, permitindo respirações mais espontâneas. O paciente ficará neste modo até que apresente clinicamente um aumento do trabalho respiratório. Nesse caso, o paciente volta para SIMV-PS completo.

6. RELATÓRIO DE SEGURANÇA 6.1 Seção 10 Evento WMO De acordo com a seção 10, subseção 1, do WMO, o investigador informará os participantes e o METC credenciado se algo ocorrer, com base no qual parece que as desvantagens da participação podem ser significativamente maior do que o previsto na proposta de pesquisa. O estudo será suspenso enquanto se aguarda uma revisão posterior pelo METC credenciado, exceto na medida em que a suspensão prejudique a saúde dos participantes. O investigador cuidará para que todos os participantes sejam mantidos informados.

   6.2 Eventos adversos graves e adversos Eventos adversos são definidos como qualquer experiência indesejável que ocorra a um sujeito durante o estudo, sejam ou não considerados relacionados ao tratamento experimental. Todos os eventos adversos relatados espontaneamente pelo sujeito ou observados pelo investigador ou sua equipe serão registrados.

   Um evento adverso grave é qualquer ocorrência ou efeito médico desfavorável que, em qualquer dose:

   • resulta em morte;
   • apresenta risco de vida (no momento do evento);
   • requer hospitalização ou prolongamento da internação de pacientes internados;
   • resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa;
   • é uma anomalia congênita ou defeito de nascença;
   • é um novo evento do estudo que pode afetar a segurança dos sujeitos, como um resultado inesperado de uma reação adversa, falta de eficácia de um IMP usado para o tratamento de uma doença com risco de vida, achado importante de segurança de um animal recém-completado estudar, etc

   Todos os SAEs serão relatados através do portal da web ToetsingOnline ao METC credenciado que aprovou o protocolo, dentro de 15 dias após o patrocinador ter conhecimento das reações adversas graves. SAEs que resultam em morte ou ameaçam a vida devem ser relatados rapidamente. A notificação acelerada ocorrerá no prazo máximo de 7 dias após o investigador responsável ter o primeiro conhecimento da reação adversa. Isto é para um relatório preliminar com mais 8 dias para a conclusão do relatório.

   6.2.1 Relatório anual de segurança Além da notificação acelerada de SUSARs, o patrocinador apresentará, uma vez por ano durante o ensaio clínico, um relatório de segurança ao METC credenciado, autoridade competente, Conselho de Avaliação de Medicamentos e autoridades competentes dos Estados Membros em questão .

   Este relatório de segurança consiste em:

   • uma lista de todas as reações adversas graves suspeitas (inesperadas ou esperadas), juntamente com uma tabela de resumo agregada de todas as reações adversas graves notificadas, ordenadas por sistema de órgãos, por estudo
   • um relatório sobre a segurança dos sujeitos, consistindo em uma análise de segurança completa e uma avaliação do equilíbrio entre a eficácia e a nocividade do medicamento sob investigação.

   6.3 Acompanhamento de eventos adversos Todos os eventos adversos serão acompanhados até que tenham diminuído, ou até que uma situação estável seja alcançada. Dependendo do evento, o acompanhamento pode exigir exames adicionais ou procedimentos médicos conforme indicado e/ou encaminhamento ao clínico geral ou médico especialista.

7. ANÁLISE ESTATÍSTICA 7.1 Estatística descritiva Inicialmente serão examinados dados contínuos se apresentarem uma distribuição normal. Em caso afirmativo, esses dados são apresentados como apresentados como média ± desvio padrão. Os dados contínuos que não apresentam distribuição normal são apresentados como mediana + 25-75% intervalo interquartil (IQR). Dados dicotômicos ou dados categóricos são apresentados como porcentagem do total. Os pacientes serão categorizados de acordo com a presença ou ausência de lesão pulmonar.

7.2 Análise univariada Os dados clínicos coletados (ou seja, dados demográficos, gravidade da doença, diagnóstico de admissão, etc) é usado para caracterizar a população do estudo.

Medida de resultado primário: o trabalho respiratório medido pela área sob a curva de pressão-volume será analisado usando o teste t pareado ou o teste de postos sinalizados de Wilcoxon (dependendo da distribuição da variável) entre a linha de base e a etapa 1 , e entre a etapa 1 e a etapa 2. Serão realizadas análises separadas para pacientes com e sem lesão pulmonar.

Medida de resultado secundário: a pressão esofágica - tempo (PTP) e a pressão esofágica - produto da taxa (PRP) e a relação PaO2/FiO2 também serão analisadas usando o teste t pareado ou o teste de posto sinalizado de Wilcoxon (dependendo da distribuição de a variável) entre a linha de base e a etapa 1 e entre a etapa 1 e a etapa 2, conforme descrito acima. A distribuição do volume corrente é expressa como uma razão entre 0 e 1 (sendo 0 ventilação ventral e 1 ventilação dorsal). Portanto, essa razão também será analisada usando o teste t pareado ou o teste de posto sinalizado de Wilcoxon (dependendo da distribuição da variável) entre a linha de base e a etapa 1 e entre a etapa 1 e a etapa 2 conforme descrito acima. Além disso, análises separadas serão realizadas para pacientes com e sem lesão pulmonar.

Todas as análises são realizadas usando SPSS para MacIntosh v18 (Chicago, Ill, EUA). P < 0,05 é aceito como estatisticamente significativo.

Regra de parada: o paciente é clinicamente avaliado entre as duas abordagens de desmame para sinais clínicos de aumento do trabalho respiratório. O paciente permanecerá no modo PS até apresentar clinicamente aumento do trabalho respiratório (taquipneia e presença de batimento de asa de nariz e retrações intercostais e/ou interjugular indicam aumento do trabalho respiratório). Em seguida, o paciente é alternado de volta para SIMV-PS, mas com uma taxa menor de respirações por minuto fornecidas pelo ventilador, permitindo respirações mais espontâneas. O paciente ficará neste modo até que apresente clinicamente um aumento do trabalho respiratório. Nesse caso, o paciente volta para SIMV-PS completo.