WOB und pädiatrische mechanische Beatmung (PedWOB)

1. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG Die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung bei Atemversagen ist eine der häufigsten Indikationen für Kinder, die in den Niederlanden auf einer zentralisierten pädiatrischen Intensivstation (PICU) aufgenommen werden sollen. Bis zu 64 % aller aufgenommenen Kinder benötigen eine mechanische Beatmung für mindestens 24 Stunden (1,2). Daher ist die mechanische Beatmung ein Schlüsselelement in der Behandlung von kritisch kranken Kindern. Dennoch bleiben zahlreiche Probleme im Zusammenhang mit der Anwendung mechanischer Beatmung bei Kindern ungelöst. Ein Großteil der derzeitigen klinischen Praxis basiert auf anekdotischen Erfahrungen und Daten aus Studien, die an schwerkranken Erwachsenen durchgeführt wurden (3). Das Atmungssystem unterscheidet sich jedoch physiologisch zwischen kleinen Babys, Kindern und Erwachsenen, was impliziert, dass alle von Erwachsenen erhaltenen Daten nicht einfach auf Kinder extrapoliert werden können (4). Zum Beispiel (um nur einige zu nennen) nehmen die elastischen Eigenschaften der Lunge während der Kindheit zu, was zu einer erhöhten Lungencompliance beiträgt. Darüber hinaus wächst und reift die Lunge im weiteren Kindesalter weiter: Im Alter von 8 Jahren ist die Alveolarfläche etwa halb so groß wie die eines Erwachsenen. Interalveoläre Poren entwickeln sich im Vorschulalter, während sich bronchoalveoläre Poren im Alter von 6 - 8 Jahren zu entwickeln beginnen. Das Fehlen dieser kollateralen Bahnen setzt Kinder einem Risiko für die Entwicklung einer Atelektase und daraus resultierender Ventilations-/Perfusionsungleichheit aus. Außerdem nimmt der Widerstand der peripheren Atemwege mit zunehmendem Alter stark ab. Allerdings ist der Widerstand bei einem 8-Jährigen immer noch viermal höher als bei einem Erwachsenen. Das Atemzugvolumen (Vt) ist bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar (ca. 5 - 7 ml/kg ideales Körpergewicht), aber die funktionelle Residualkapazität (FRC) bei kleinen Kindern ist viel kleiner als bei Erwachsenen. Und schließlich unterscheidet sich auch die Brustwand-Compliance zwischen kleinen Kindern und Erwachsenen grundlegend. Die Thoraxwand-Compliance nimmt mit zunehmendem Alter aufgrund der Verknöcherung des Brustkorbs und einer Tonuserhöhung der Interkostalmuskulatur ab.

   Obwohl die mechanische Beatmung oft lebensrettend ist, kann sie mit Komplikationen wie beatmungsinduzierten Lungenschäden und nosokomialer Pneumonie verbunden sein, wie kürzlich von Newth et al. (5) schön zusammengefasst wurde. Endotrachealtuben (ETT) sind für Patienten unbequem und erhöhen den Bedarf an Beruhigungsmitteln. Ein ETT in den oberen Atemwegen kann mit Atemwegsverletzungen einhergehen, insbesondere bei mobilen jungen Patienten. Darüber hinaus kann die positive Druckbeatmung zu einer kardiovaskulären Instabilität durch Herz-Lungen-Wechselwirkungen beitragen. Daher ist es wichtig, dass die MV abgesetzt wird, sobald der Patient in der Lage ist, spontan zu atmen. Die Erfahrung bei Erwachsenen legt jedoch nahe, dass eine vorzeitige Extubation ebenfalls problematisch sein und zu einer notfallmäßigen Reintubation mit begleitenden Komplikationen führen kann, einschließlich des Potenzials einer katastrophalen Morbidität. Sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten, die nach erfolgloser Extubation eine Reintubation benötigten, wurde eine hohe Sterblichkeitsrate dokumentiert. Extubationsversagen ist unabhängig mit einem fünffach erhöhten Todesrisiko bei pädiatrischen Patienten verbunden. Obwohl eine schnelle Entwöhnung und Extubation das Ziel sind, kann folglich eine vorzeitige Extubation tödlich sein. Über 50 % der beatmeten PICU-Patienten sind 48 Stunden nach der Aufnahme extubiert, der Rest benötigt jedoch häufig eine verlängerte Beatmungsunterstützung. Sowohl eine vorzeitige als auch eine verzögerte Extubation erhöhen die Morbidität und Mortalität sowie die Kosten.

   Der Beginn der Entwöhnung und der Zeitpunkt der Extubation wurden in der pädiatrischen Literatur weitgehend vernachlässigt (5). Entwöhnung ist der Übergang von der Beatmungsunterstützung zur vollständigen Spontanatmung, während der der Patient die Verantwortung für einen effektiven Gasaustausch übernimmt, während die Überdruckunterstützung zurückgezogen wird. Es gibt keine Standardmethode der Entwöhnung. Tatsächlich besteht Uneinigkeit darüber, wann der Beginn der Entwöhnung tatsächlich eintritt, und es gibt keine validierten, objektiven Kriterien dafür, wann ein Patient extubiert werden kann (6-9).

   Der häufigste Ansatz zur Entwöhnung von Säuglingen und Kindern ist die schrittweise Reduzierung der Beatmungsunterstützung. Die Entwöhnung mit intermittierender mandatorischer Beatmung (IMV) oder synchronisierter IMV (SIMV) erfolgt durch Reduzierung der Atemfrequenz. Bei der druckunterstützten Beatmung (PS) wird der Inspirationsdruck zunächst auf die erforderliche Unterstützung eingestellt und dann schrittweise reduziert. PS wird oft mit IMV/SIMV während der Entwöhnung kombiniert (SIMV-PS). Alternativ wird ein anderer Entwöhnungsansatz mit abwechselnden Perioden vollständiger Beatmungsunterstützung und abgestufter Spontanatmung mit Unterstützung versucht. Dieses "Sprinten" basiert auf der Theorie, dass die Atemmuskulatur langsam trainiert werden kann, um eine vollständige Spontanatmung aufrechtzuerhalten. Auch ermöglicht dieses „Sprinten“ theoretisch eine bessere Verteilung des Tidalvolumens in der Lunge. Interessanterweise werden beide Ansätze gleichzeitig verwendet: Die Entscheidung, einen oder beide Ansätze zu verwenden, hängt von den Präferenzen des behandelnden Arztes ab, wie in vielen Beobachtungsstudien an einzelnen Zentren beschrieben.

   Wichtig ist, dass es keine Daten gibt, die den "Sprinting-Ansatz" mit traditionelleren Ansätzen der Entwöhnung bei Kindern in Bezug auf die Atemarbeit des Patienten vergleichen. Die Atemarbeit wird durch die physiologische Arbeit definiert, die ein Patient erbringen muss, um die Lungen und die Brustwand zu erweitern. Es kann mit verschiedenen Mitteln bewertet werden:

   • Krankenbett: Tachypnoe und das Vorhandensein von Nasenflügeln und interkostalen und/oder interjugulären Retraktionen weisen auf erhöhte Atemarbeit hin
   • Klinische Ersatzparameter: das Verhältnis der Inspirationszeit zur gesamten Atemzykluszeit, das ösophageale Druck-Frequenz-Produkt (PRP), das ösophageale Druck-Zeit-Produkt (PTP) und der exspiratorische Atemwegswiderstand (d. h. die Differenz zwischen transpulmonalem Druck und Compliance, dividiert durch Fluss). Diese klinischen Surrogatparameter erfordern das Vorhandensein eines Ösophaguskatheters zur Druckmessung. Diese Katheter sind routinemäßig bei beatmeten Patienten vorhanden, da sie für die Magensondenernährung verwendet werden; Moderne Katheter können auch den Ösophagusdruck messen (d.h. Doppelfunktion).
   • Mathematisch: die Fläche unter dem ösophagealen Druck - Volumenkurve. Dies ist der klassische und traditionelle Ansatz zur Messung der Atemarbeit. Sein Normalwert liegt im Bereich von 0,5 - 1,0 J/L. Die Variable wird durch ein kommerziell erhältliches Beatmungsgerät (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA) gemessen. Um diesen Parameter zu messen, ist ein Ösophaguskatheter erforderlich.

   Kinder, die auf der Intensivstation des Beatrix-Kinderkrankenhauses beatmet werden, werden sowohl nach dem schrittweisen Weaning- als auch nach dem Sprinting-Ansatz von der mechanischen Beatmung entwöhnt. In der Praxis bedeutet dies, dass der Patient täglich vom behandelnden Arzt beurteilt wird, ob er vom Beatmungsgerät entwöhnt werden kann. Wenn dies der Fall ist, wird der Beatmungsmodus auf PS-Beatmung umgeschaltet (Schritt 1). Der PS-Pegel wird so eingestellt, dass er dem eingestellten PS-Pegel entspricht, wenn der Patient im SIMV-PS-Modus beatmet wird. Der Patient bleibt im PS-Modus, bis er oder sie klinisch eine erhöhte Atemarbeit zeigt (Tachypnoe und das Vorhandensein von Nasenflügeln und interkostalen und/oder interjugulären Retraktionen weisen auf eine erhöhte Atemarbeit hin). Dann wird der Patient wieder auf SIMV-PS umgestellt, jedoch mit einer geringeren Atemzugfrequenz pro Minute, die vom Beatmungsgerät abgegeben wird, was spontanere Atemzüge ermöglicht (Schritt 2). Der Patient bleibt in diesem Modus, bis er oder sie klinisch eine erhöhte Atemarbeit zeigt. Wenn dies der Fall ist, wird der Patient auf die vollständige SIMV-PS zurückgeschaltet.

   Für diesen Forschungsantrag wollen wir täglich die Atemarbeit mit den klinischen Surrogatparametern (PRP und PTP) und dem traditionellen Ansatz (die Fläche unter der ösophagealen Druck-Volumen-Kurve) messen, wenn der Patient vom Beatmungsgerät entwöhnt wird. Es erfolgt keine Intervention, und die Entscheidung, den Patienten zu entwöhnen, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Letztendlich hilft ein besseres Verständnis der Atemarbeit während der Entwöhnung bei der Gestaltung von Entwöhnungsprotokollen.

2. ZIELE Das primäre Ziel dieser Studie ist es, für jeden Patienten die Höhe und den zeitlichen Verlauf der Atemarbeit während der PS-Beatmung (Schritt 1) ​​mit der Atemarbeit während der SIMV-PS-Beatmung mit einer niedrigeren Atemfrequenz zu vergleichen pro vom Beatmungsgerät gelieferter Minute (Schritt 2).

   Die sekundären Ziele dieser Studie sind der Vergleich der Höhe und des zeitlichen Verlaufs von PRP, PTP und des PaO2/FiO2-Verhältnisses sowie der Verteilung des Tidalvolumens in der Lunge während der PS-Beatmung (Schritt 1) ​​mit der Work-of- Atmen während der SIMV-PS-Beatmung mit einer geringeren Atemfrequenz pro Minute, die vom Beatmungsgerät geliefert wird (Schritt 2).

3. STUDIENAUFBAU Dies ist eine prospektive explorative Studie ohne invasive Messungen in einer tertiären pädiatrischen Intensivstation mit 20 Betten im Beatrix-Kinderkrankenhaus/Universitätsklinikum Groningen. Die Studie beginnt am 1. Dezember 2011 und endet am 30. November 2012.

4. STUDIENPOPULATION 4.1 Population (Basis) Alle beatmeten Kinder im Alter von 0 bis 5 Jahren mit oder ohne Lungenpathologie, die auf der pädiatrischen Intensivstation aufgenommen wurden, kommen für die Aufnahme in Frage. Unsere PICU nimmt jährlich etwa 800 - 900 Patienten auf; fast die Hälfte von ihnen benötigt eine mechanische Beatmung, von denen etwa 25 % mindestens 24 Stunden lang beatmet werden. Somit kommen jährlich ca. 200 - 225 Patienten in Frage.

   4.2 Einschlusskriterien

   • maschinelle Beatmung für mindestens 48 Stunden vor Beginn der Entwöhnung
   • Gewicht ≥ 3 kg
   • vom behandelnden Arzt als entwöhnungsfähig erachtet
   • Stabile Hämodynamik, definiert durch die fehlende Notwendigkeit einer Erhöhung der vasoaktiven Medikamente und/oder Flüssigkeitsprovokationen mindestens 6 Stunden vor der Aufnahme 4.3 Ausschlusskriterien
   • mechanische Beatmung weniger als 48 Stunden bei ungeplanten Aufnahmen vor Beginn der Entwöhnung
   • Postoperative Aufnahme mit erwarteter Beatmungsdauer von weniger als 48 Stunden
   • nach Einschätzung des behandelnden Arztes nicht für eine Entwöhnung geeignet (normalerweise bei instabilen Einstellungen des Beatmungsgeräts, definiert durch die Notwendigkeit einer Erhöhung des Inspirationsdrucks oder des positiven endexspiratorischen Drucks und eines FiO2 > 0,6 innerhalb von 6 Stunden vor der Aufnahme)
   • Instabile Hämodynamik, definiert durch die Notwendigkeit einer Erhöhung der vasoaktiven Medikamente und/oder Flüssigkeitsprovokationen innerhalb von 6 Stunden vor der Aufnahme
   • Aufnahme auf die Neugeborenen-Intensivstation
   • Frühgeburt mit einem um das postkonzeptionelle Alter korrigierten Gestationsalter von weniger als 40 Wochen
   • angeborene oder erworbene neuromuskuläre Erkrankungen
   • angeborene oder erworbene Erkrankungen des zentralen Nervensystems mit vermindertem Atemantrieb
   • schweres Schädel-Hirn-Trauma (z. B. Glasgow-Koma-Skala < 8)
   • angeborene oder erworbene Schädigung des N. phrenicus
   • angeborene oder erworbene Zwerchfelllähmung
   • Verwendung einer neuromuskulären Blockade vor der Einschreibung
   • unkorrigierte angeborene Herzfehler
   • chronische Lungenerkrankung
   • schwere pulmonale Hypertonie 4.4 Berechnung der Stichprobengröße Diese Studie dient der Messung der zeitlichen Unterschiede in der Atemarbeit jedes Patienten unter zwei verschiedenen Bedingungen (wie oben beschrieben, Schritt 1 und Schritt 2). Um einen Unterschied von 0,2 J/L in der Atemarbeit gemessen durch die Fläche unter der Druck-Volumen-Kurve (ausgedrückt in J/L) zwischen Stufe 1 und Stufe 2 zu erkennen, benötigen wir eine Stichprobengröße von 24 Patienten, um eine tatsächliche Wirkung zu untersuchen Standardabweichung von 0,25 J/L mit 80 % Trennschärfe und 5 % Signifikanz. Unser Ziel ist es, Patienten mit und ohne Lungenschädigung zu untersuchen. Daher werden Patienten als Patienten mit Lungenschädigung, definiert als akute hypoxämische Ateminsuffizienz (AHRF), oder ohne Lungenschädigung kategorisiert. AHRF ist definiert als a) das Vorhandensein einer oder mehrerer (bilateraler) Anomalien auf dem Thorax-Röntgenbild, b) PaO2/FiO2-Verhältnis < 300 mmHg und c) akuter Beginn.

   Somit ist eine Gesamtstichprobengröße von 48 (N = 24 mit AHRF und N = 24 ohne AHRF) erforderlich.

5. METHODEN 5.1 Studienparameter/Endpunkte 5.1.1 Hauptstudienparameter/Endpunkt Die Höhe und der zeitliche Verlauf der Atemarbeit des Patienten, gemessen an der Fläche unter der Druck-Volumen-Kurve während der PS-Beatmung (Schritt 1) ​​mit der Atemarbeit während der SIMV-PS-Beatmung mit einem niedrigeren Atemfrequenz des Beatmungsgeräts pro Minute (Schritt 2).

   5.1.2 Sekundäre Studienparameter/Endpunkte

   • Höhe und zeitlicher Verlauf der klinischen Surrogatparameter für die Atemarbeit:
   • Ösophagus-Druck-Zeit-Produkt (PTP)
   • Ösophagus-Druck – Ratenprodukt (PRP)
   • Exspiratorischer Atemwegswiderstand
   • Verteilung des Tidalvolumens während der PS-Beatmung (Schritt 1) ​​im Vergleich zur SIMV-PS-Beatmung mit einer geringeren Frequenz der vom Beatmungsgerät gelieferten Atemzüge pro Minute (Schritt 2)
   • Das Niveau und der zeitliche Verlauf der Oxygenierung, definiert durch das PaO2/FiO2-Verhältnis während der PS-Beatmung (Schritt 1) ​​mit der Atemarbeit während der SIMV-PS-Beatmung mit einer geringeren Frequenz der vom Beatmungsgerät gelieferten Atemzüge pro Minute (Schritt 2)

   5.2 Studienablauf Standardversorgung Alle Kinder werden in einen zeitgesteuerten, druckbegrenzten Beatmungsmodus versetzt (AVEA, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA). Die Inspirationsdrücke sind so eingestellt, dass sie ein exspiratorisches Tidalvolumen von 4–12 ml/kg idealem Körpergewicht liefern. Die Frequenz der abgegebenen maschinellen Atemzüge wird entsprechend dem Alter und dem Krankheitszustand des Patienten eingestellt. Alle Patienten haben einen Arterienverweilkatheter zur Blutentnahme und hämodynamischen Messungen. Die enterale Ernährung wird über eine nasogastrale Sonde sichergestellt. Diese nasogastrale Sonde kann auch den Ösophagusdruck über einen kleinen Ballon messen, der mit weniger als 2 ml Wasser aufgeblasen werden muss. Die korrekte Position wird von der Pflegekraft bestätigt, die den Patienten gemäß den örtlichen Pflegerichtlinien betreut; Um zu beurteilen, ob der kleine Ballon richtig positioniert ist, wird die ösophageale Fluss-Zeit-Kurve auf das Vorhandensein des Herzsignals beobachtet. Eine leichte Sedierung wird mit Benzodiazepinen (entweder durch kontinuierliche intravenöse Infusion oder intermittierende Verabreichung) und Opiaten erreicht. Zur Messung von PaCO2 und PaO2 werden routinemäßig 6-mal täglich Blutproben (0,5 ml) entnommen.

   Vor Beginn der Studie wird der Patient beurteilt, ob er oder sie in der Lage ist, eine Spontanatmung einzuleiten und aufrechtzuerhalten.

   Kinder, die auf der Intensivstation des Beatrix-Kinderkrankenhauses beatmet werden, werden sowohl nach dem schrittweisen Weaning- als auch nach dem Sprinting-Ansatz von der mechanischen Beatmung entwöhnt. In der Praxis bedeutet dies, dass der Patient täglich vom behandelnden Arzt beurteilt wird, ob er vom Beatmungsgerät entwöhnt werden kann. Wenn dies der Fall ist, wird der Beatmungsmodus auf PS-Beatmung umgeschaltet (Schritt 1). Der PS-Pegel wird so eingestellt, dass er dem eingestellten PS-Pegel entspricht, wenn der Patient im SIMV-PS-Modus beatmet wird. Der Patient bleibt im PS-Modus, bis er oder sie klinisch eine erhöhte Atemarbeit zeigt (Tachypnoe und das Vorhandensein von Nasenflügeln und interkostalen und/oder interjugulären Retraktionen weisen auf eine erhöhte Atemarbeit hin). Dann wird der Patient wieder auf SIMV-PS umgestellt, jedoch mit einer geringeren Atemzugfrequenz pro Minute, die vom Beatmungsgerät abgegeben wird, was spontanere Atemzüge ermöglicht (Schritt 2). Der Patient bleibt in diesem Modus, bis er oder sie klinisch eine erhöhte Atemarbeit zeigt. Wenn dies der Fall ist, wird der Patient auf die vollständige SIMV-PS zurückgeschaltet. Beachten Sie, dass die Zeitspanne zwischen Schritt 1 und Schritt 2 länger wird, wenn sich das Kind klinisch verbessert.

   Es erfolgt keine Intervention, und die Entscheidung, den Patienten zu entwöhnen, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

   Studienprotokoll Sammlung klinischer Daten aus der Krankenakte des Patienten. Zu den klinischen Daten gehören der PIM II- und PRISM III-Score, demografische Daten wie Geschlecht, Alter und Gewicht sowie die Aufnahmediagnose. Die von der mechanischen Beatmung gemessenen Beatmungsparameter (einschließlich Höhe des positiven Inspirationsdrucks, Höhe des positiven endexspiratorischen Drucks, Inspirationszeit und exspiratorisches Tidalvolumen) und PaO2/FiO2 werden täglich aufgezeichnet. Das PaO2/FiO2-Verhältnis errechnet sich aus der Division des arteriellen PaO2 durch das verabreichte FiO2, der Oxygenierungsindex errechnet sich wie folgt: Mittlerer Atemwegsdruck * FiO2* 100 dividiert durch das PaO2. Eine kleine Blutprobe (0,5 ml) wird aus der bereits routinemäßig vorhandenen peripheren arteriellen Verweilleitung entnommen, um PaO2 und PaCO2 zu messen.

   Messungen der Atemarbeit Die Mechanik des Atmungssystems wird unter Verwendung eines im Beatmungsgerät verfügbaren Pneumotachographen/Druckwandlersystems (Bicore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA) gemessen. Atemwegsdruck (Paw) und Flow (V) werden am proximalen Ende des Endotrachealtubus gemessen. Tidalvolumen (Vt) und Atemminutenvolumen werden durch Integration des Flowsignals erhalten. Aus dem Flowsignal werden die Atemfrequenz, die Inspirationszeit (Ti) und die Gesamtatemzyklusdauer (Ttot) gemessen. Der Arbeitszyklus, definiert durch Ti/Ttot, und der mittlere Inspirationsfluss werden berechnet.

   Abbildung 1 Atemwegsdruck (Pao), Fluss (Inspiration nach oben) und Ösophagusdruck (Pes) Aufzeichnungen. Der schraffierte Bereich repräsentiert die Integration der Pes gegen entweder Zeit oder Volumen. Der gepunktete Bereich zeigt den Beitrag des Rückstoßdrucks der Brustwand zum Druck-Zeit-Produkt oder der Atemarbeit.

   Die Atemarbeit wird beurteilt, indem die Fläche gemessen wird, die zwischen der ösophagealen Druck-Volumen-Schleife während der Inspiration und der Entspannungskurve der Brustwand eingeschlossen ist, unter Verwendung der Campbell-Technik (Abbildung 1). Die Atemarbeit wird pro Atemzug während jedes Atemzyklus bewertet und als J*min-1*kg Körpergewicht ausgedrückt. Die negative Abweichung des ösophagealen Drucks während der Inspiration (ΔPes) wird als Differenz zwischen dem endexspiratorischen ösophagealen Druck und dem niedrigsten ösophagealen Druck berechnet. ΔPes repräsentiert die inspiratorische Atemarbeit. Das Druck-Zeit-Produkt (PTP) wird als die Fläche berechnet, die von der Pes-Aufzeichnung und dem statischen Rückstoßdruck der Brustwand für die Inspirationszeit begrenzt wird (Abbildung 1). PTP wird als cmH2O*s*min-1 ausgedrückt. Das Druckratenprodukt (PRP) wird aus der mittleren Änderung des ösophagealen Drucks multipliziert mit der Atemfrequenz berechnet. Die Atemarbeit wird vom Beatmungsgerät, PTP und PRP angezeigt und von einem WOB und einem separaten Lungenfunktionsmonitor für die pädiatrische mechanische Beatmung angezeigt, der an das Beatmungsgerät angeschlossen ist (BiCore II, CareFusion, Yorba Linda, CA, USA).

   Messungen zur Verteilung des Tidalvolumens Die Verteilung des Tidalvolumens wird mittels elektrischer Impedanztomographie (EIT) unter Verwendung des Göttinger Goe-MF II EIT-Systems (CareFusion, Yorba Linda, CA, USA) gemessen. Sechzehn Elektroden (Blue Sensor BR(S)-50-K, Ambu, Dänemark) werden für EIT-Messungen umfangsmäßig um die Brust des Säuglings an der Brustlinie angebracht. Alle Messungen werden mit einer Abtastrate von 48 Hz für 60 Sekunden durchgeführt. Ein elektrischer Strom von 5 mA Spitze-zu-Spitze, 50 kHz wird an jedem benachbarten Elektrodenpaar injiziert, und die resultierenden Potentialdifferenzen werden an den verbleibenden benachbarten Elektrodenpaaren gemessen. Anschließend werden alle benachbarten Elektrodenpaare zur Strominjektion verwendet, wodurch ein Datenzyklus abgeschlossen wird. Die Impedanzkarte wird unter Verwendung des Rückprojektionsbildrekonstruktionsalgorithmus erstellt. Es berechnet die relative Impedanz ΔZ, definiert durch [Zinst – Zref] / Zref (wobei Zinst die momentane lokale Impedanz und Zref die Referenzimpedanz ist, bestimmt aus jedem Zyklus von Strominjektionen und Spannungsmessungen in jedem Pixel). Sowohl die respiratorischen als auch die kardialen Komponenten des EIT-Signals werden in den Frequenzspektren identifiziert, die aus allen EIT-Messungen (Fourier-Transformation) generiert werden. Die Grenzfrequenz des Tiefpassfilters wird unterhalb der Herzfrequenz (0,67 Hz, 40 Schläge/min) eingestellt, um das Herzsignal aus den Impedanzmessungen zu eliminieren. Die Berechnungen, die an den Summen von Werten von allen Pixeln des 32 × 32-Pixel-Matrix-EIT-Bildes durchgeführt werden, werden als "global" bezeichnet. Darüber hinaus werden Summen von Werten aus den linken und rechten Lungenregionen separat beschrieben, und das gesamte EIT-Bild wird wie zuvor beschrieben in 64 interessierende Regionen (ROI) (32 linke und 32 rechte Lunge) von anterior nach posterior unterteilt von Frerichs und Mitarbeitern. Das beatmungsinduzierte Tidalvolumen (ΔZVt) wird quantifiziert, indem das relative ΔZ vom höchsten Punkt am Ende der Inspiration bis zum niedrigsten Punkt am Ende der Exspiration gemessen wird, und aus mehreren Atemzügen wird ein durchschnittliches ΔZ berechnet. Änderungen in ΔZVt wurden unter Verwendung des bekannten Vt auf das Volumen kalibriert. Das endexspiratorische Lungenvolumen wird bestimmt, indem die mittlere Impedanz vom niedrigsten Punkt bei der Exspiration während der Probenahmezeit (ZEELV) gemessen wird, die unter Verwendung der bekannten VT und ΔZVT auf das Volumen (EELV) kalibriert wird.

   Alle beschriebenen Messungen werden während des Entwöhnungsprozesses einmal täglich durchgeführt.

   5.3 Ausscheiden einzelner Probanden Alle Patienten bleiben in der Studie, da es keine Beeinträchtigung der klinischen Praxis gibt (es sei denn, die Eltern oder gesetzlichen Betreuer widerrufen ihre Zustimmung). Wie besprochen, wird der Patient zwischen den beiden Entwöhnungsansätzen klinisch auf klinische Anzeichen einer erhöhten Atemarbeit untersucht. Der Patient bleibt im PS-Modus, bis er oder sie klinisch eine erhöhte Atemarbeit zeigt (Tachypnoe und das Vorhandensein von Nasenflügeln und interkostalen und/oder interjugulären Retraktionen weisen auf eine erhöhte Atemarbeit hin). Dann wird der Patient wieder auf SIMV-PS umgestellt, jedoch mit einer geringeren Atemzugfrequenz pro Minute, die vom Beatmungsgerät geliefert wird, was spontanere Atemzüge ermöglicht. Der Patient bleibt in diesem Modus, bis er oder sie klinisch eine erhöhte Atemarbeit zeigt. Wenn dies der Fall ist, wird der Patient auf die vollständige SIMV-PS zurückgeschaltet.

6. SICHERHEITSBERICHTE 6.1 Abschnitt 10 WMO-Veranstaltung Gemäß Abschnitt 10, Absatz 1 der WMO informiert der Prüfer die Probanden und das überprüfende akkreditierte METC, wenn irgendetwas eintritt, aufgrund dessen die Nachteile der Teilnahme erheblich sein können größer als im Forschungsantrag vorgesehen. Die Studie wird bis zur weiteren Überprüfung durch das akkreditierte METC ausgesetzt, es sei denn, die Aussetzung würde die Gesundheit der Probanden gefährden. Der Ermittler wird dafür sorgen, dass alle Probanden auf dem Laufenden gehalten werden.

   6.2 Unerwünschte und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse sind definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Probanden während der Studie auftritt, unabhängig davon, ob sie im Zusammenhang mit der experimentellen Behandlung steht oder nicht. Alle vom Probanden spontan gemeldeten oder vom Prüfer oder seinen Mitarbeitern beobachteten unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet.

   Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis oder eine Wirkung, die bei jeder Dosis:

   • führt zum Tod;
   • (zum Zeitpunkt des Ereignisses) lebensbedrohlich ist;
   • erfordert einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden stationären Krankenhausaufenthalts;
   • zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt;
   • eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler ist;
   • ist ein neues Ereignis der Studie, das wahrscheinlich die Sicherheit der Probanden beeinträchtigt, wie z. B. ein unerwarteter Ausgang einer Nebenwirkung, mangelnde Wirksamkeit eines IMP zur Behandlung einer lebensbedrohlichen Krankheit, ein wichtiger Sicherheitsbefund bei einem neu abgeschlossenen Tier studieren usw.

   Alle SUE werden über das Webportal ToetsingOnline dem akkreditierten METC, das das Protokoll genehmigt hat, innerhalb von 15 Tagen, nachdem der Sponsor erstmals Kenntnis von den schwerwiegenden Nebenwirkungen erlangt hat, gemeldet. SUEs, die zum Tode führen oder lebensbedrohlich sind, sollten beschleunigt gemeldet werden. Die beschleunigte Meldung erfolgt spätestens 7 Tage, nachdem der verantwortliche Prüfarzt erstmals von der Nebenwirkung Kenntnis erlangt hat. Dies gilt für einen vorläufigen Bericht mit weiteren 8 Tagen für die Fertigstellung des Berichts.

   6.2.1 Jährlicher Sicherheitsbericht Zusätzlich zur beschleunigten Meldung von SUSARs wird der Sponsor während der gesamten klinischen Prüfung einmal jährlich einen Sicherheitsbericht an das akkreditierte METC, die zuständige Behörde, das Medicine Evaluation Board und die zuständigen Behörden der betroffenen Mitgliedstaaten übermitteln .

   Dieser Sicherheitsbericht besteht aus:

   • eine Liste aller vermuteten (unerwarteten oder erwarteten) schwerwiegenden Nebenwirkungen, zusammen mit einer aggregierten zusammenfassenden Tabelle aller gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen, geordnet nach Organsystem, pro Studie
   • ein Bericht über die Sicherheit der Probanden, bestehend aus einer vollständigen Sicherheitsanalyse und einer Bewertung des Gleichgewichts zwischen Wirksamkeit und Schädlichkeit des untersuchten Arzneimittels.

   6.3 Nachverfolgung von unerwünschten Ereignissen Alle unerwünschten Ereignisse werden verfolgt, bis sie abgeklungen sind oder bis eine stabile Situation erreicht ist. Je nach Ereignis kann die Nachsorge zusätzliche Tests oder medizinische Verfahren wie angegeben und/oder die Überweisung an den Hausarzt oder einen Facharzt erfordern.

7. STATISTISCHE ANALYSE 7.1 Deskriptive Statistik Zunächst werden kontinuierliche Daten daraufhin untersucht, ob sie eine Normalverteilung aufweisen. Wenn dies der Fall ist, werden diese Daten als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Die kontinuierlichen Daten, die keine Normalverteilung zeigen, werden als Median + 25–75 % Interquartilbereich (IQR) dargestellt. Dichotome Daten oder kategoriale Daten werden als Prozentsatz der Gesamtmenge dargestellt. Die Patienten werden nach Vorhandensein oder Fehlen einer Lungenschädigung kategorisiert.

7.2 Univariate Analyse Die gesammelten klinischen Daten (d.h. Demographie, Schweregrad der Erkrankung, Aufnahmediagnose etc.) wird zur Charakterisierung der Studienpopulation verwendet.

Primäres Ergebnismaß: Die Atemarbeit, gemessen durch die Fläche unter der Druck-Volumen-Kurve, wird entweder mit dem gepaarten t-Test oder dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test (je nach Verteilung der Variablen) zwischen Grundlinie und Schritt 1 analysiert und zwischen Schritt 1 und Schritt 2. Für Patienten mit und ohne Lungenschädigung werden separate Analysen durchgeführt.

Sekundäres Ergebnismaß: Ösophagus-Druck-Zeit (PTP) und Ösophagus-Druck-Frequenz-Produkt (PRP) sowie das PaO2/FiO2-Verhältnis werden ebenfalls mit dem gepaarten t-Test oder dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test analysiert (je nach Verteilung von der Variable) zwischen Baseline und Schritt 1 und zwischen Schritt 1 und Schritt 2, wie oben beschrieben. Die Verteilung des Tidalvolumens wird als Verhältnis zwischen 0 und 1 ausgedrückt (wobei 0 für ventrale Ventilation und 1 für dorsale Ventilation steht). Daher wird dieses Verhältnis auch mit dem gepaarten t-Test oder dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test (je nach Verteilung der Variablen) zwischen Baseline und Schritt 1 sowie zwischen Schritt 1 und Schritt 2 wie oben beschrieben analysiert. Außerdem werden getrennte Analysen für Patienten mit und ohne Lungenschädigung durchgeführt.

Alle Analysen werden mit SPSS für MacIntosh v18 (Chicago, Illinois, USA) durchgeführt. P < 0,05 wird als statistisch signifikant akzeptiert.

Stoppregel: Der Patient wird zwischen den beiden Entwöhnungsansätzen klinisch auf klinische Anzeichen einer erhöhten Atemarbeit untersucht. Der Patient bleibt im PS-Modus, bis er oder sie klinisch eine erhöhte Atemarbeit zeigt (Tachypnoe und das Vorhandensein von Nasenflügeln und interkostalen und/oder interjugulären Retraktionen weisen auf eine erhöhte Atemarbeit hin). Dann wird der Patient wieder auf SIMV-PS umgestellt, jedoch mit einer geringeren Atemzugfrequenz pro Minute, die vom Beatmungsgerät geliefert wird, was spontanere Atemzüge ermöglicht. Der Patient bleibt in diesem Modus, bis er oder sie klinisch eine erhöhte Atemarbeit zeigt. Wenn dies der Fall ist, wird der Patient auf die vollständige SIMV-PS zurückgeschaltet.