Studie fáze I-II zkoumající všechny perorální kombinace meninového inhibitoru SNDX-5613 s decitabinem/cedazuridinem (ASTX727) a venetoclaxem u akutní myeloidní leukémie (SAVE)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 12 let s hmotností ≥ 40 kg.
2. Stav výkonu ECOG ≤ 2.
3. Recidivující/refrakterní AML nebo MPAL s myeloidním fenotypem.
4. Pacienti musí dostávat itrakonazol, ketokonazol, posakonazol nebo vorikonazol (silné inhibitory CYP3A4) k antifungální profylaxi po dobu nejméně 7 dnů před zařazením a během léčby SNDX-5613. Pacienti nesmí užívat žádné jiné silné inhibitory/induktory CYP3A4.
5. WBC musí být v době registrace nižší než 25 000/µl. Pacienti mohou před zařazením podstoupit cytoredukci.
6. Základní ejekční frakce musí být > 40 %.
7. Adekvátní jaterní funkce (přímý bilirubin < 2x horní hranice normy (ULN), pokud není zvýšení způsobeno Gilbertovou chorobou nebo leukemickým postižením, a AST a/nebo ALT < 3x ULN, pokud se neuvažuje kvůli leukemickému postižení, v takovém případě přímý bilirubin nebo AST a /nebo ALT < 5x ULN bude považováno za způsobilé).
8. Přiměřená funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 60 ml/min), pokud to nesouvisí s onemocněním.
9. Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas.
10. V nepřítomnosti rychle proliferativního onemocnění bude interval od předchozí léčby do doby zahájení alespoň 14 dnů pro cytotoxické nebo necytotoxické (imunoterapeutické činidlo(a) nebo interval 5 poločasů předchozí léčby). Perorální podání hydroxymočoviny a/nebo cytarabinu (až 2 g/m2) u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno před zahájením studijní terapie, podle potřeby, pro klinický přínos a po diskusi s PI. Je povolena současná terapie pro profylaxi centrálního nervového systému (CNS) nebo pokračování v terapii kontrolovaného onemocnění CNS.
11. Ženy ve fertilním věku musí během studie a alespoň 3 měsíce po poslední léčbě souhlasit s adekvátními metodami antikoncepce. Muži musí být chirurgicky nebo biologicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie a alespoň 3 měsíce po poslední léčbě.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s jakýmkoli souběžným nekontrolovaným zdravotním stavem, laboratorní abnormalitou nebo psychiatrickým onemocněním, které by mohlo pacienta vystavit nepřijatelnému riziku studijní léčby.
2. Použití jiných chemoterapeutických látek nebo antileukemických látek není během studie povoleno s následujícími výjimkami (1) intratekální chemoterapie pro profylaktické použití nebo pro kontrolovanou leukémii CNS. (2) použití hydroxymočoviny u pacientů s rychle proliferativním onemocněním nebo pro kontrolu počtu během diferenciačního syndromu. (3) použití steroidů k ​​léčbě syndromu diferenciace.
3. Pacienti s jakýmkoli závažným gastrointestinálním nebo metabolickým onemocněním, které by mohlo interferovat s vstřebáváním perorálně podávaných studovaných léků.
4. Pacienti se souběžně léčeným aktivním maligním onemocněním.
5. Známá aktivní infekce hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV) nebo známá infekce HIV.
6. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
7. Pacient má aktivní nekontrolovanou infekci.
8. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před vstupem do studie: infarkt myokardu, nekontrolovaná/nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída ≥II podle New York Heart Association), život ohrožující, nekontrolovaná arytmie, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.
9. QTc >450 ms pro muže a QTc >470 ms pro ženy pomocí Fridericia Formula.
10. Anamnéza nebo jakýkoli souběžný stav, terapie nebo laboratorní abnormalita, která by podle názoru zkoušejícího mohla zmást výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit .
11. Klinicky aktivní leukémie centrálního nervového systému (CNS).
12. Pacienti na imunosupresivní léčbě po HSCT v době screeningu s leukémií R/R (musí být mimo veškerou systémovou imunosupresivní léčbu po dobu nejméně 2 týdnů a inhibitory kalcineurinu nejméně po dobu 4 týdnů). Je povoleno použití topických steroidů u kožní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo stabilních systémových steroidů v dávkách nižších nebo rovných 20 mg prednisonu denně.
13. Pacienti s aktivní akutní GVHD stupně > 2, středně těžkou nebo těžkou omezenou chronickou GVHD nebo rozsáhlou chronickou GVHD jakékoli závažnosti.