Badanie fazy I-II oceniające wszystkie doustne połączenie inhibitora meniny SNDX-5613 z decytabiną/cedazurydyną (ASTX727) i wenetoklaksem w ostrej białaczce szpikowej (SAVE)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 12 lat i waga ≥ 40 kg.
2. Stan sprawności ECOG ≤ 2.
3. Nawrotowa/oporna AML lub MPAL z fenotypem mieloidalnym.
4. Pacjenci muszą otrzymywać itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol lub worykonazol (silne inhibitory CYP3A4) w profilaktyce przeciwgrzybiczej przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania i podczas leczenia SNDX-5613. Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych silnych inhibitorów/induktorów CYP3A4.
5. WBC musi być poniżej 25 000/µL w momencie rejestracji. Pacjenci mogą otrzymać cytoredukcję przed włączeniem.
6. Wyjściowa frakcja wyrzutowa musi wynosić > 40%.
7. Właściwa czynność wątroby (bilirubina bezpośrednia < 2x górna granica normy (GGN), chyba że wzrost jest spowodowany chorobą Gilberta lub zajęciem białaczkowym, oraz AspAT i (lub) AlAT < 3x GGN, chyba że uważa się, że jest to zajęcie białaczkowe, w którym to przypadku bilirubina bezpośrednia lub AspAT i /lub ALT < 5x ULN zostaną uznane za kwalifikujące się).
8. Odpowiednia czynność nerek (klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min), chyba że jest związana z chorobą.
9. Chęć i możliwość wyrażenia świadomej zgody.
10. W przypadku braku choroby o szybkim proliferacji odstęp między wcześniejszym leczeniem a momentem jego rozpoczęcia wynosi co najmniej 14 dni w przypadku cytotoksycznego lub niecytotoksycznego (leku(ów) immunoterapeutycznego lub odstęp 5 okresów półtrwania wcześniejszej terapii. Doustne podawanie hydroksymocznika i/lub cytarabiny (do 2 g/m2) pacjentom z chorobą szybko proliferacyjną jest dozwolone przed rozpoczęciem badanej terapii, jeśli jest to konieczne, dla uzyskania korzyści klinicznej i po omówieniu z lekarzem prowadzącym. Dozwolone jest równoczesne leczenie profilaktyki ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub kontynuacja leczenia kontrolowanej choroby OUN.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji w trakcie badania i co najmniej 3 miesiące po ostatnim leczeniu. Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub biologicznie lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania i co najmniej 3 miesiące po ostatnim zabiegu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z jakimkolwiek współistniejącym niekontrolowanym stanem medycznym, nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych lub chorobą psychiczną, które mogą narazić pacjenta na niedopuszczalne ryzyko związane z leczeniem w ramach badania.
2. Stosowanie innych środków chemioterapeutycznych lub przeciwbiałaczkowych podczas badania jest niedozwolone, z następującymi wyjątkami (1) chemioterapia dooponowa do stosowania profilaktycznego lub w przypadku kontrolowanej białaczki ośrodkowego układu nerwowego. (2) stosowanie hydroksymocznika u pacjentów z chorobą szybko proliferacyjną lub w celu kontroli liczby komórek podczas zespołu różnicowania. (3) stosowanie sterydów w leczeniu zespołu różnicowania.
3. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi lub metabolicznymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanych leków doustnych.
4. Pacjenci ze współistniejącym aktywnym nowotworem złośliwym w trakcie leczenia.
5. Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapaleniem wątroby typu C (HCV) lub znane zakażenie wirusem HIV.
6. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
7. Pacjent ma aktywną, niekontrolowaną infekcję.
8. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania: zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana/niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥II wg klasyfikacji New York Heart Association), zagrażająca życiu, niekontrolowana arytmia, incydent naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny.
9. QTc >450 ms dla mężczyzn i QTc >470 ms dla kobiet stosujących wzór Fridericia.
10. Historia lub jakikolwiek współistniejący stan, terapia lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza mogą zakłócić wyniki badania, zakłócić udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta .
11. Klinicznie czynna białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
12. Pacjenci poddawani leczeniu immunosupresyjnemu po HSCT w czasie badania przesiewowego w kierunku białaczki R/R (muszą odstawić wszelkie ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne przez co najmniej 2 tygodnie i inhibitory kalcyneuryny przez co najmniej 4 tygodnie). Dozwolone jest stosowanie miejscowych steroidów w przypadku skórnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) lub stabilnych ogólnoustrojowych dawek steroidów mniejszych lub równych 20 mg prednizonu na dobę.
13. Pacjenci z aktywną ostrą GVHD stopnia > 2, umiarkowaną lub ciężką ograniczoną przewlekłą GVHD lub rozległą przewlekłą GVHD o dowolnym nasileniu.