Un estudio de fase I-II que investiga la combinación totalmente oral del inhibidor de menina SNDX-5613 con decitabina/cedazuridina (ASTX727) y venetoclax en la leucemia mieloide aguda (SAVE)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 12 años con peso ≥ 40Kg.
2. Estado funcional ECOG de ≤ 2.
3. AML recidivante/refractaria, o MPAL con un fenotipo mieloide.
4. Los pacientes deben recibir itraconazol, ketoconazol, posaconazol o voriconazol (inhibidores potentes de CYP3A4) para la profilaxis antimicótica durante al menos 7 días antes de la inscripción y durante el tratamiento con SNDX-5613. Los pacientes no deben recibir ningún otro inhibidor/inductor potente de CYP3A4.
5. WBC debe estar por debajo de 25,000/ µL al momento de la inscripción. Los pacientes pueden recibir citorreducción antes de la inscripción.
6. La fracción de eyección basal debe ser > 40%.
7. Función hepática adecuada (bilirrubina directa < 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) a menos que el aumento se deba a enfermedad de Gilbert o compromiso leucémico, y AST y/o ALT < 3 veces LSN a menos que se considere debido a compromiso leucémico, en cuyo caso bilirrubina directa o AST y /o ALT < 5x ULN serán considerados elegibles).
8. Función renal adecuada (depuración de creatinina ≥ 60 ml/min) a menos que esté relacionada con una enfermedad.
9. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado.
10. En ausencia de una enfermedad rápidamente proliferativa, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio será de al menos 14 días para los agentes de inmunoterapia citotóxicos o no citotóxicos, o un intervalo de 5 semividas de la terapia anterior. Se permite la hidroxiurea y/o citarabina oral (hasta 2 g/m2) para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio, según sea necesario, para el beneficio clínico y después de discutirlo con el IP. Se permite la terapia concurrente para la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) o la continuación de la terapia para la enfermedad controlada del SNC.
11. Las mujeres en edad fértil deben aceptar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y al menos 3 meses después del último tratamiento. Los machos deben ser estériles quirúrgica o biológicamente o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y al menos 3 meses después del último tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con cualquier condición médica no controlada concurrente, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que podría poner al paciente en un riesgo inaceptable del tratamiento del estudio.
2. No se permite el uso de otros agentes quimioterapéuticos o agentes antileucémicos durante el estudio con las siguientes excepciones (1) quimioterapia intratecal para uso profiláctico o para leucemia controlada del SNC. (2) uso de hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa o para el control de recuentos durante el síndrome de diferenciación. (3) uso de esteroides para el tratamiento del síndrome de diferenciación.
3. Pacientes con cualquier condición gastrointestinal o metabólica grave que pueda interferir con la absorción de los medicamentos orales del estudio.
4. Pacientes con una neoplasia maligna activa concurrente en tratamiento.
5. Infección activa conocida por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) o infección por VIH conocida.
6. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando.
7. El paciente tiene una infección activa no controlada.
8. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio: infarto de miocardio, angina no controlada/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York ≥II), arritmia no controlada que pone en peligro la vida, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
9. QTc >450 mseg para hombres y QTc >470 mseg para mujeres usando la Fórmula Fridericia.
10. Antecedentes o cualquier afección, terapia o anomalía de laboratorio concurrentes que, en opinión del investigador, puedan confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no sea lo mejor para el paciente participar. .
11. Leucemia del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activa.
12. Pacientes con terapia inmunosupresora posterior al HSCT en el momento de la detección con leucemia R/R (deben estar fuera de toda terapia inmunosupresora sistémica durante al menos 2 semanas e inhibidores de la calcineurina durante al menos 4 semanas). Se permite el uso de esteroides tópicos para la enfermedad cutánea de injerto contra huésped (EICH) o dosis estables de esteroides sistémicos menores o iguales a 20 mg de prednisona al día.
13. Pacientes con EICH aguda activa de grado > 2, EICH crónica limitada moderada o grave o EICH crónica extensa de cualquier gravedad.