Et fase I-II-studie, der undersøger den orale kombination af Menin-hæmmeren SNDX-5613 med Decitabin/Cedazuridin (ASTX727) og Venetoclax ved akut myeloid leukæmi (SAVE)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 12 år med vægt ≥ 40 kg.
2. ECOG-ydeevnestatus på ≤ 2.
3. Recidiverende/refraktær AML eller MPAL med en myeloid fænotype.
4. Patienter skal have itraconazol, ketoconazol, posaconazol eller voriconazol (stærke CYP3A4-hæmmere) til antifungal profylakse i mindst 7 dage før indskrivning og under SNDX-5613-behandling. Patienterne må ikke få andre stærke CYP3A4-hæmmere/inducere.
5. WBC skal være under 25.000/µL på tidspunktet for tilmelding. Patienter kan modtage cytoreduktion før indskrivning.
6. Baseline ejektionsfraktion skal være > 40 %.
7. Tilstrækkelig leverfunktion (direkte bilirubin < 2x øvre normalgrænse (ULN), medmindre stigningen skyldes Gilberts sygdom eller leukæmipåvirkning, og ASAT og/eller ALAT < 3x ULN, medmindre det overvejes på grund af leukæmipåvirkning, i hvilket tilfælde direkte bilirubin eller ASAT og /eller ALT < 5x ULN vil blive betragtet som kvalificeret).
8. Tilstrækkelig nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 60 ml/min), medmindre det er relateret til sygdom.
9. Villig og i stand til at give informeret samtykke.
10. I fravær af hurtig proliferativ sygdom vil intervallet fra forudgående behandling til påbegyndelsestidspunktet være mindst 14 dage for cytotoksisk eller ikke-cytotoksisk (immunterapimiddel(er) eller et interval på 5 halveringstider af den tidligere behandling. Oral hydroxyurinstof og/eller cytarabin (op til 2 g/m2) til patienter med hurtigt proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​studieterapien, efter behov, af klinisk fordel og efter drøftelse med PI. Samtidig behandling til forebyggelse af centralnervesystemet (CNS) eller fortsættelse af behandlingen for kontrolleret CNS-sygdom er tilladt.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere passende præventionsmetoder under undersøgelsen og mindst 3 måneder efter sidste behandling. Mænd skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og mindst 3 måneder efter den sidste behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med enhver samtidig ukontrolleret medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, som kan placere patienten i en uacceptabel risiko for undersøgelsesbehandling.
2. Brug af andre kemoterapeutiske midler eller anti-leukæmiske midler er ikke tilladt under undersøgelse med følgende undtagelser (1) intratekal kemoterapi til profylaktisk brug eller til kontrolleret CNS leukæmi. (2) brug af hydroxyurinstof til patienter med hurtigt proliferativ sygdom eller til kontrol af tællinger under differentieringssyndrom. (3) brug af steroider til behandling af differentieringssyndrom.
3. Patienter med enhver alvorlig gastrointestinal eller metabolisk tilstand, som kan interferere med absorptionen af ​​oral undersøgelsesmedicin.
4. Patienter med en samtidig aktiv malignitet under behandling.
5. Kendt aktiv hepatitis B (HBV) eller Hepatitis C (HCV) infektion eller kendt HIV infektion.
6. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer.
7. Patienten har en aktiv ukontrolleret infektion.
8. Enhver af følgende inden for de 6 måneder før studiestart: myokardieinfarkt, ukontrolleret/ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class ≥II), livstruende, ukontrolleret arytmi, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald.
9. QTc >450 msec for mænd og QTc >470 msec for kvinder, der bruger Fridericia-formlen.
10. Anamnese med eller enhver samtidig tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, som efter investigators mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i patientens bedste interesse i at deltage .
11. Klinisk aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS).
12. Patienter i immunsuppressiv behandling efter HSCT på tidspunktet for screening med R/R leukæmi (skal være ude af al systemisk immunsuppressionsbehandling i mindst 2 uger og calcineurinhæmmere i mindst 4 uger). Anvendelse af topiske steroider til kutan graft-versus-host-sygdom (GVHD) eller stabile systemiske steroiddoser mindre end eller lig med 20 mg prednison dagligt er tilladt.
13. Patienter med grad > 2 aktiv akut GVHD, moderat eller svær begrænset kronisk GVHD eller omfattende kronisk GVHD af enhver sværhedsgrad.