Eine Phase-I-II-Studie zur Untersuchung der rein oralen Kombination des Menin-Inhibitors SNDX-5613 mit Decitabin/Cedazuridin (ASTX727) und Venetoclax bei akuter myeloischer Leukämie (SAVE)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 12 Jahre mit einem Gewicht ≥ 40 kg.
2. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2.
3. Rezidivierende/refraktäre AML oder MPAL mit einem myeloischen Phänotyp.
4. Die Patienten müssen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol oder Voriconazol (starke CYP3A4-Hemmer) zur antimykotischen Prophylaxe mindestens 7 Tage vor der Aufnahme und während der Behandlung mit SNDX-5613 erhalten. Die Patienten dürfen keine anderen starken CYP3A4-Hemmer/-Induktoren erhalten.
5. WBC muss zum Zeitpunkt der Registrierung unter 25.000/µl liegen. Patienten können vor der Aufnahme eine Zytoreduktion erhalten.
6. Die Ausgangs-Ejektionsfraktion muss > 40 % sein.
7. Angemessene Leberfunktion (direktes Bilirubin < 2x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf die Gilbert-Krankheit oder eine leukämische Beteiligung zurückzuführen, und AST und/oder ALT < 3x ULN, es sei denn, dies wird aufgrund einer leukämischen Beteiligung in Betracht gezogen, in diesem Fall direktes Bilirubin oder AST und /oder ALT < 5x ULN gilt als zulässig).
8. Ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min), sofern nicht krankheitsbedingt.
9. Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
10. In Abwesenheit einer schnell proliferativen Erkrankung beträgt das Intervall von der vorherigen Behandlung bis zum Zeitpunkt des Beginns mindestens 14 Tage für zytotoxische oder nicht-zytotoxische (Immuntherapeutika) oder ein Intervall von 5 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie. Die orale Gabe von Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (bis zu 2 g/m2) für Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie nach Bedarf, zum klinischen Nutzen und nach Rücksprache mit dem PI erlaubt. Eine gleichzeitige Therapie zur Prophylaxe des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine Fortsetzung der Therapie einer kontrollierten ZNS-Erkrankung ist zulässig.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung angemessenen Verhütungsmethoden zustimmen. Männer müssen chirurgisch oder biologisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie und mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit gleichzeitigen unkontrollierten Erkrankungen, Laboranomalien oder psychiatrischen Erkrankungen, die den Patienten einem inakzeptablen Risiko einer Studienbehandlung aussetzen könnten.
2. Die Anwendung anderer Chemotherapeutika oder Antileukämiemittel ist während der Studie nicht gestattet, mit folgenden Ausnahmen (1) intrathekale Chemotherapie zur prophylaktischen Anwendung oder bei kontrollierter ZNS-Leukämie. (2) Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung oder zur Kontrolle der Zählung während des Differenzierungssyndroms. (3) Verwendung von Steroiden zur Behandlung des Differenzierungssyndroms.
3. Patienten mit schweren Magen-Darm- oder Stoffwechselerkrankungen, die die Aufnahme oraler Studienmedikamente beeinträchtigen könnten.
4. Patienten mit gleichzeitiger aktiver Malignität unter Behandlung.
5. Bekannte aktive Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion oder bekannte HIV-Infektion.
6. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
7. Der Patient hat eine aktive unkontrollierte Infektion.
8. Eines der folgenden innerhalb der 6 Monate vor Studieneintritt: Myokardinfarkt, unkontrollierte/instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifikationsklasse ≥II), lebensbedrohliche, unkontrollierte Arrhythmie, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke.
9. QTc > 450 ms für Männer und QTc > 470 ms für Frauen unter Verwendung der Fridericia-Formel.
10. Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand, Therapie oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten .
11. Klinisch aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS).
12. Patienten unter immunsuppressiver Therapie nach HSZT zum Zeitpunkt des Screenings mit R/R-Leukämie (muss für mindestens 2 Wochen keine systemische Immunsuppressionstherapie und mindestens 4 Wochen keine Calcineurin-Inhibitoren erhalten). Die Anwendung von topischen Steroiden bei kutaner Graft-versus-Host-Disease (GVHD) oder stabilen systemischen Steroiddosen von weniger als oder gleich 20 mg Prednison täglich ist erlaubt.
13. Patienten mit Grad > 2 aktiver akuter GVHD, mittelschwerer oder schwerer begrenzter chronischer GVHD oder ausgedehnter chronischer GVHD jeglichen Schweregrades.