Uno studio di fase I-II che esamina la combinazione completamente orale dell'inibitore della menina SNDX-5613 con decitabina/cedazuridina (ASTX727) e Venetoclax nella leucemia mieloide acuta (SAVE)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 12 anni con peso ≥ 40Kg.
2. Performance status ECOG di ≤ 2.
3. AML recidivante/refrattaria o MPAL con fenotipo mieloide.
4. I pazienti devono ricevere itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo o voriconazolo (forti inibitori del CYP3A4) per la profilassi antifungina per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento e durante il trattamento con SNDX-5613. I pazienti non devono ricevere altri potenti inibitori/induttori del CYP3A4.
5. I globuli bianchi devono essere inferiori a 25.000/μL al momento dell'arruolamento. I pazienti possono ricevere la citoriduzione prima dell'arruolamento.
6. La frazione di eiezione basale deve essere > 40%.
7. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina diretta < 2 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento non sia dovuto a malattia di Gilbert o coinvolgimento leucemico e AST e/o ALT < 3 volte ULN a meno che non sia considerato dovuto a coinvolgimento leucemico, nel qual caso bilirubina diretta o AST e /o ALT < 5x ULN saranno considerati idonei).
8. Funzionalità renale adeguata (clearance della creatinina ≥ 60 ml/min) a meno che non sia correlata alla malattia.
9. Disposto e in grado di fornire il consenso informato.
10. In assenza di malattia a rapida proliferazione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio sarà di almeno 14 giorni per citotossici o non citotossici (agente(i) immunoterapico(i), o un intervallo di 5 emivite della terapia precedente. L'idrossiurea orale e/o la citarabina (fino a 2 g/m2) per i pazienti con malattia rapidamente proliferativa è consentita prima dell'inizio della terapia in studio, secondo necessità, per beneficio clinico e dopo discussione con il PI. È consentita la terapia concomitante per la profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) o la continuazione della terapia per la malattia controllata del SNC.
11. Le donne in età fertile devono accettare metodi contraccettivi adeguati durante lo studio e almeno 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. I maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e almeno 3 mesi dopo l'ultimo trattamento.

Criteri di esclusione:

1. - Pazienti con qualsiasi condizione medica incontrollata concomitante, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che potrebbe esporre il paziente a un rischio inaccettabile di trattamento in studio.
2. L'uso di altri agenti chemioterapici o agenti antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni (1) chemioterapia intratecale per uso profilattico o per leucemia controllata del SNC. (2) uso di idrossiurea per pazienti con malattia rapidamente proliferativa o per il controllo della conta durante la sindrome da differenziazione. (3) uso di steroidi per il trattamento della sindrome da differenziazione.
3. - Pazienti con gravi condizioni gastrointestinali o metaboliche che potrebbero interferire con l'assorbimento dei farmaci in studio per via orale.
4. Pazienti con un tumore maligno attivo concomitante in trattamento.
5. Infezione attiva nota da epatite B (HBV) o da epatite C (HCV) o infezione da HIV nota.
6. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
7. Il paziente ha un'infezione attiva non controllata.
8. Qualsiasi delle seguenti condizioni nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio: infarto del miocardio, angina incontrollata/instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association ≥II), pericolo di vita, aritmia incontrollata, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.
9. QTc >450 msec per i maschi e QTc >470 msec per le femmine utilizzando la formula di Fridericia.
10. Storia di o qualsiasi condizione concomitante, terapia o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nell'interesse del paziente a partecipare .
11. Leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attiva.
12. Pazienti in terapia immunosoppressiva post-HSCT al momento dello screening con leucemia R/R (devono essere sospesi da qualsiasi terapia immunosoppressiva sistemica per almeno 2 settimane e inibitori della calcineurina per almeno 4 settimane). È consentito l'uso di steroidi topici per la malattia del trapianto contro l'ospite cutaneo (GVHD) o dosi sistemiche stabili di steroidi inferiori o uguali a 20 mg di prednisone al giorno.
13. Pazienti con GVHD acuta attiva di grado > 2, GVHD cronica limitata moderata o grave o GVHD cronica estesa di qualsiasi gravità.