Une étude de phase I-II portant sur l'association entièrement orale de l'inhibiteur de la ménine SNDX-5613 avec la décitabine/cédazuridine (ASTX727) et le vénétoclax dans la leucémie myéloïde aiguë (SAVE)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 12 ans avec un poids ≥ 40 kg.
2. Statut de performance ECOG ≤ 2.
3. LAM récidivante/réfractaire ou MPAL de phénotype myéloïde.
4. Les patients doivent recevoir de l'itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole ou du voriconazole (puissants inhibiteurs du CYP3A4) pour la prophylaxie antifongique pendant au moins 7 jours avant l'inscription et pendant le traitement par SNDX-5613. Les patients ne doivent recevoir aucun autre inhibiteur/inducteur puissant du CYP3A4.
5. WBC doit être inférieur à 25 000/µL au moment de l'inscription. Les patients peuvent recevoir une cytoréduction avant l'inscription.
6. La fraction d'éjection de base doit être > 40 %.
7. Fonction hépatique adéquate (bilirubine directe < 2x la limite supérieure de la normale (LSN) à moins que l'augmentation ne soit due à la maladie de Gilbert ou à une atteinte leucémique, et AST et/ou ALT < 3x LSN à moins d'être considérée comme due à une atteinte leucémique, auquel cas bilirubine directe ou AST et /ou ALT < 5x LSN seront considérés comme éligibles).
8. Fonction rénale adéquate (clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min) sauf si liée à une maladie.
9. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé.
10. En l'absence de maladie à prolifération rapide, l'intervalle entre le traitement antérieur et le moment de l'initiation sera d'au moins 14 jours pour les agents cytotoxiques ou non cytotoxiques (immunothérapie), ou un intervalle de 5 demi-vies du traitement antérieur. L'hydroxyurée et/ou la cytarabine par voie orale (jusqu'à 2 g/m2) pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide sont autorisées avant le début du traitement à l'étude, au besoin, pour un bénéfice clinique et après discussion avec l'IP. Un traitement concomitant pour la prophylaxie du système nerveux central (SNC) ou la poursuite du traitement pour une maladie contrôlée du SNC est autorisé.
11. Les femmes en âge de procréer doivent accepter des méthodes de contraception adéquates pendant l'étude et au moins 3 mois après le dernier traitement. Les hommes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude et au moins 3 mois après le dernier traitement.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant une condition médicale non contrôlée concomitante, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui pourrait exposer le patient à un risque inacceptable de traitement à l'étude.
2. L'utilisation d'autres agents chimiothérapeutiques ou agents anti-leucémiques n'est pas autorisée pendant l'étude avec les exceptions suivantes (1) chimiothérapie intrathécale à usage prophylactique ou pour la leucémie contrôlée du SNC. (2) l'utilisation de l'hydroxyurée pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide ou pour le contrôle des numérations au cours du syndrome de différenciation. (3) utilisation de stéroïdes pour le traitement du syndrome de différenciation.
3. Patients présentant une affection gastro-intestinale ou métabolique grave susceptible d'interférer avec l'absorption des médicaments oraux de l'étude.
4. Patients atteints d'une tumeur maligne active concomitante sous traitement.
5. Infection active connue par l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC) ou infection connue par le VIH.
6. Sujets féminins enceintes ou allaitant.
7. Le patient a une infection active non contrôlée.
8. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude : infarctus du myocarde, angor incontrôlé/instable, insuffisance cardiaque congestive (Classe de classification de la New York Heart Association ≥II), arythmie non contrôlée potentiellement mortelle, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
9. QTc> 450 msec pour les hommes et QTc> 470 msec pour les femmes en utilisant la formule de Fridericia.
10. Antécédents ou toute condition concomitante, thérapie ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer .
11. Leucémie du système nerveux central (SNC) cliniquement active.
12. Patients sous traitement immunosuppresseur post-GCSH au moment du dépistage de la leucémie R/R (doivent être hors de tout traitement immunosuppresseur systémique pendant au moins 2 semaines et des inhibiteurs de la calcineurine pendant au moins 4 semaines). L'utilisation de stéroïdes topiques pour la réaction cutanée du greffon contre l'hôte (GVHD) ou des doses de stéroïdes systémiques stables inférieures ou égales à 20 mg de prednisone par jour sont autorisées.
13. Patients atteints de GVHD aiguë active de grade > 2, de GVHD chronique limitée modérée ou sévère ou de GVHD chronique étendue de toute gravité.