Um estudo de fase I-II investigando a combinação oral do inibidor de menina SNDX-5613 com decitabina/cedazuridina (ASTX727) e Venetoclax na leucemia mielóide aguda (SAVE)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 12 anos com peso ≥ 40Kg.
2. Status de desempenho ECOG de ≤ 2.
3. LMA recidivante/refratária ou MPAL com fenótipo mielóide.
4. Os pacientes devem estar recebendo itraconazol, cetoconazol, posaconazol ou voriconazol (inibidores fortes do CYP3A4) para profilaxia antifúngica por pelo menos 7 dias antes da inscrição e durante o tratamento com SNDX-5613. Os pacientes não devem estar recebendo nenhum outro inibidor/indutor forte do CYP3A4.
5. WBC deve estar abaixo de 25.000/µL no momento da inscrição. Os pacientes podem receber citorredução antes da inscrição.
6. A fração de ejeção basal deve ser > 40%.
7. Função hepática adequada (bilirrubina direta < 2x limite superior do normal (LSN), a menos que o aumento seja devido à doença de Gilbert ou envolvimento leucêmico, e AST e/ou ALT < 3x LSN, a menos que seja considerado devido a envolvimento leucêmico, caso em que bilirrubina direta ou AST e /ou ALT < 5x LSN será considerado elegível).
8. Função renal adequada (depuração de creatinina ≥ 60 mL/min), a menos que relacionada à doença.
9. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado.
10. Na ausência de doença rapidamente proliferativa, o intervalo desde o tratamento anterior até o momento do início será de pelo menos 14 dias para citotóxicos ou não citotóxicos (agente(s) de imunoterapia), ou um intervalo de 5 meias-vidas da terapia anterior. A hidroxiureia oral e/ou citarabina (até 2 g/m2) para pacientes com doença proliferativa rápida é permitida antes do início da terapia do estudo, conforme necessário, para benefício clínico e após discussão com o PI. A terapia concomitante para profilaxia do sistema nervoso central (SNC) ou a continuação da terapia para doença controlada do SNC é permitida.
11. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar com métodos contraceptivos adequados durante o estudo e pelo menos 3 meses após o último tratamento. Os homens devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e pelo menos 3 meses após o último tratamento.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com qualquer condição médica descontrolada concomitante, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que possa colocar o paciente em risco inaceitável de tratamento do estudo.
2. O uso de outros agentes quimioterápicos ou agentes antileucêmicos não é permitido durante o estudo, com as seguintes exceções (1) quimioterapia intratecal para uso profilático ou para leucemia controlada do SNC. (2) uso de hidroxiureia para pacientes com doença rapidamente proliferativa ou para controle de contagens durante a síndrome de diferenciação. (3) uso de esteróides para tratamento da síndrome de diferenciação.
3. Pacientes com qualquer condição gastrointestinal ou metabólica grave que possa interferir na absorção dos medicamentos orais do estudo.
4. Pacientes com malignidade ativa concomitante em tratamento.
5. Infecção ativa conhecida por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) ou infecção conhecida por HIV.
6. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
7. O paciente tem uma infecção ativa descontrolada.
8. Qualquer um dos seguintes dentro dos 6 meses anteriores à entrada no estudo: infarto do miocárdio, angina não controlada/instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥II da New York Heart Association), arritmia não controlada com risco de vida, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
9. QTc >450 mseg para homens e QTc >470 mseg para mulheres usando a Fórmula Fridericia.
10. Histórico ou qualquer condição concomitante, terapia ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do paciente participar .
11. Leucemia do sistema nervoso central (SNC) clinicamente ativa.
12. Pacientes em terapia imunossupressora pós-TCTH no momento da triagem com leucemia R/R (devem estar sem terapia imunossupressora sistêmica por pelo menos 2 semanas e inibidores de calcineurina por pelo menos 4 semanas). O uso de esteroides tópicos para doença cutânea do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ou doses estáveis ​​de esteroides sistêmicos menores ou iguais a 20 mg de prednisona diariamente são permitidos.
13. Pacientes com GVHD aguda ativa de Grau > 2, GVHD crônica limitada moderada ou grave ou GVHD crônica extensa de qualquer gravidade.