Vylučovací balónek uvolňující sirolimus pro erektilní dysfunkci související s onemocněním vnitřního pudendálního penisu

Studovat design

1. Prospektivní, randomizovaná, jednoduše zaslepená, dvouramenná, jednocentrová, first-in-man, proof-of-concept trial trial.
2. Míry bezpečnosti a účinnosti budou monitorovány a shromažďovány lékařem/koordinátorem studie při propuštění z nemocnice, 2 týdny, 1, 3 (12 týdnů), 6 a 8 (7-9, konec studie) měsíců po indexové proceduře.
3. U pacientů, u kterých se ve 12. týdnu rozvine binární restenóza, bude poté provedena angioplastika s balonem uvolňujícím léčivo Selution SLR (v rameni s balonem uvolňujícím léčivo [DEB]) nebo prostým starým balonkem (POB) (v rameni s POB) a bude sekundární průchodnost vyhodnotit o 5 měsíců později, původně definované 8měsíční sledování.

Cílová populace

1. Profil pacientů: Pacienti s erektilní dysfunkcí podle skóre Mezinárodního indexu erektilní funkce-erektilní funkce (IIEF-EF) a stenotickým onemocněním distální vnitřní pudendální a/nebo penilní arterie identifikované pomocí počítačové tomografické angiografie (CTA) pánevní a potvrzené invazivní angiografií.
2. Kritéria pro zařazení 2.1 Muži ≥20 let s erektilní dysfunkcí definovanou jako skóre IIEF-EF ≤25 bodů; 2.2 Anatomická inkluzní kritéria založená na CT angiografii pánve jsou stenóza luminálního průměru ≥ 50 % v distálních vnitřních pudendálních a/nebo penilních artériích s průměrem proximální referenční cévy ≥ 1,5 mm a délkou cílové léze ≤ 40 mm.

Pacienti a místa Do této studie bude zařazeno celkem 54 pacientů s alespoň 54 vyhodnotitelnými lézemi z National Taiwan University Hospital. Provede se randomizace 1:1. Budou provedeny předem specifikované prozatímní analýzy pro primární měření výsledku účinnosti s možností předčasně ukončit studii, zatímco 12, 20, 28 a 36 pacientů dokončí hodnocení primárního měření účinnosti.

Primární cíl účinnosti CT angiografická binární restenóza (≥50% stenóza průměru lumen) po 12 týdnech sledování.

Primární cílový bod bezpečnosti Míra závažných nežádoucích příhod 12 týdnů po intervenci, definovaných jako úmrtí související s výkonem, výskyt perineálního hematomu, gangrény nebo nekrózy (žalud penisu, diadém penisu, skrotal nebo anální), nebo potřeba následné perineální penilní nebo anální chirurgie (včetně cílové léze nebo revaskularizace cév nebo arteriální embolizace).

Sekundární koncové body

1. Invazivní angiografická binární restenóza (≥50% stenóza průměru lumen) po 8 (7-9) měsících sledování;
2. CT angiografická binární restenóza (≥50% stenóza průměru lumen) po 8 (7-9) měsících sledování;
3. Binární restenóza na základě intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) (≥50% stenóza průměrného průměru lumen) při sledování;
4. Maximální systolická rychlost kavernózní arterie na léčené straně > 35 cm/s při duplexní ultrasonografii penisu ve 12. týdnu;
5. Technický úspěch definovaný jako stenóza reziduálního průměru ≤ 30 % s adekvátním distálním odtokem (TIMI 3 průtok) pomocí invazivní angiografie 3 minuty po angioplastice pomocí Selution SLR;
6. Změna skóre IIEF-EF na 1, 3, 6 a na konci sledování;
7. Klinický úspěch definovaný jako změna skóre IIEF-EF od výchozí hodnoty o ≥4 body nebo IIEF-EF ≥26 v 1, 3, 6 a na konci sledování;
8. Klinické zhoršení definované jako snížení skóre IIEF-EF od výchozí hodnoty o ≥ 4 body na 1, 3, 6 a na konci sledování;
9. Změny invazivních angiografických a IVUS parametrů, včetně průměru, stenózy průměru a pozdní ztráty mezi 8. měsícem a výchozí hodnotou;
10. Změny angiografických parametrů CT, včetně průměru, stenózy průměru a pozdní ztráty mezi 8. měsícem a výchozí hodnotou;
11. Změny duplexních ultrasonografických parametrů penisu (vrcholový systolický průtok, RI) mezi sledováním a výchozí hodnotou;
12. Četnost závažných nežádoucích příhod, definovaných jako úmrtí související s výkonem, výskyt perineálního hematomu, gangrény nebo nekrózy (žalud penisu, diafýzy penisu, šourku nebo análu) nebo potřeba následné perineální, penilní nebo anální operace (včetně cíle - revaskularizace lézí nebo cév nebo arteriální embolizace), po 1, 3 měsících, 6 měsících a na konci sledování.

Statistické úvahy

1. Odhad velikosti vzorku: Za předpokladu 8% míry binární restenózy s balónkem Selution SLR uvolňujícím sirolimus oproti historické míře restenózy 40 % u pacientů léčených obyčejným starým balónkem v našem registru PERFECT, minimálně 54 hodnotitelných lézí u 54 pacientů s Poměr randomizace 1:1 (27 v každé skupině) byl považován za nezbytný pro dosažení statistické síly 80 % a 2-stranného p<0,05 pro detekci rozdílu v léčbě u binární restenózy. Budou provedeny předem specifikované prozatímní analýzy pro primární měření výsledku účinnosti s možností předčasně ukončit studii, zatímco 12, 20, 28 a 36 pacientů dokončí hodnocení primárního měření účinnosti.
2. Statistická analýza Tato prospektivní, randomizovaná, jednoduše zaslepená (pacientská), dvouramenná, jednocentrická studie superiority je studií proveditelnosti navržená tak, aby poskytla předběžná pozorování a vytvořila hypotézy pro budoucí studie. Spojité proměnné budou prezentovány jako průměry se standardními odchylkami (SD). Kategorické proměnné budou prezentovány jako počty a procenta. Statistická srovnání mezi léčenými skupinami budou provedena pomocí t testů pro spojité proměnné a χ² nebo Fisherových exaktních testů pro kategorické proměnné. V rámci každé léčebné skupiny se použijí párové t testy k porovnání změn kontinuálních proměnných od výchozí hodnoty po sledování.

Kritéria pro zařazení

1. Muži ≥20 let s erektilní dysfunkcí definovanou jako skóre IIEF-EF ≤25 bodů;
2. Anatomická inkluzní kritéria, založená na pánevní CT angiografii, jsou stenóza luminálního průměru ≥ 50 % v distálních vnitřních pudendálních a/nebo penilních artériích s průměrem proximální referenční cévy ≥ 1,5 mm a délkou cílové léze ≤ 40 mm;

Kritéria vyloučení

1. Přítomnost stenózy průměru ≥70 % v ipsilaterální vnitřní kyčelní tepně, předním dělení a. iliaca interna a/nebo proximální vnitřní pudendální arterii, kterou nebylo možné úspěšně léčit angioplastikou a stentováním;
2. Jakákoli nevaskulární příčina erektilní dysfunkce (tj. ozáření pánve, poranění pánve, Peyronieho choroba atd.), která je urologem považována za nevratnou;
3. Neléčený hypogonadismus (celkový testosteron v séru <2,5 ng/ml) během 28 dnů před zařazením do studie;
4. Izolovaná venookluzivní dysfunkce penisu (venózní leak) duplexní ultrasonografií s enddiastolickou rychlostí pravé nebo levé kavernózní arterie >10 cm/s, maximální systolickou rychlostí >40 cm/sa indexem rezistence (RI) <0,75;
5. Akutní koronární syndrom, mrtvice nebo život ohrožující arytmie do 3 měsíců před zařazením do studie;
6. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus s hladinami glykosylovaného hemoglobinu > 9 %;
7. Hladiny kreatininu v séru >3,0 mg/dl;
8. Krvácavá diatéza vylučující použití antiagregancií nebo antikoagulancií nebo známá hyperkoagulopatie;
9. Jakékoli zhoubné nebo oslabující onemocnění s předpokládanou délkou života méně než 12 měsíců;
10. Známá intolerance kontrastních látek, aspirinu, heparinu, všech inhibitorů P2Y12 nebo sirolimu.

Postup Všichni pacienti budou přijati jeden den před výkonem a 24 hodin před výkonem dostanou aspirin (100 mg denně) a klopidogrel (75 mg denně a 300 mg naložení jeden den před výkonem). Druhý den hospitalizace bude provedena selektivní angiografie a intervence na vnitřní pudendální/penilní tepně. Všechny výkony budou prováděny perkutánně rozdvojením (u kontralaterálních lézí) nebo retrográdním (u ipsilaterálních lézí) přístupem přes jediný femorální cévní přístup s použitím 6-francouzského sheathu. Vyšetřovatelé rutinně zapojují proximální vnitřní pudendální tepnu pomocí 5-francouzského diagnostického/vodícího katetru a získávají selektivní angiogramy po intraarteriálním podání 150-200 mikrog nitroglycerinu k dosažení maximální vazodilatace. Použití jakéhokoli inhibitoru fosfodiesterázy-5 do 72 hodin po zákroku bude zakázáno.

Pacienti budou pokračovat ve vyšetřovací intervenci, pokud jejich kvantitativní angiografické výsledky splňují následující kritéria angiografického zařazení: 1) stenóza luminálního průměru ≥ 50 % v distálních vnitřních pudendálních a/nebo penilních artériích, 2) průměr proximální referenční cévy cílové léze ≥ 1,5 mm, a 3) délka cílové léze ≤40 mm. Pacienti budou vyloučeni, pokud existuje ≥70% stenóza v ipsilaterálním ilio-pudendálním-penilním arteriálním systému proximálně k distální vnitřní pudendální arterii a není vhodná pro intervenční terapii.

Po potvrzení angiografické způsobilosti dostanou pacienti 8 000 U heparinu k udržení aktivovaného času srážení ≥250 s. Selektivní zapojení a. pudendalis interna bude provedeno pomocí vhodného tvaru 5-francouzského zaváděcího katétru. Přes stenózu a IVUS bude zaveden 0,014palcový řiditelný vodicí drát a na lézi budou aplikovány standardní intervenční techniky. Aby se zabránilo neúmyslné disekci během predilatace, vyšetřovatelé běžně začínají balónkovým katetrem o průměru ≥0,5 mm menším než referenční céva a končí balónkovým katetrem o velikosti přibližně rovné průměru referenční cévy. Tři minuty po balónkové predilaci vyšetřovatelé získají angiogram. Randomizace proběhne před angioplastikou. Pokud je reziduální stenóza ≤ 30 %, nebude ve skupině s obyčejným starým balónkem (POB) provedena žádná další intervence. Zatímco ve skupině s balónkem uvolňujícím léčivo (DEB), vyšetřovatelé provedou angioplastiku s katetrem Selution SLR, nafouknutým na nominální tlak po dobu alespoň 120 sekund. Po dilataci celé cílové léze budou získány biplaninální angiogramy a IVUS zobrazení. Technický úspěch je definován jako stenóza reziduálního průměru ≤ 30 % a adekvátní distální odtok. Bail-out stenting bude proveden, pokud je reziduální stenóza > 30 %, buď po obyčejné staré balónkové angioplastice nebo angioplastice se Selution SLR. U lézí s reziduální stenózou > 30 %, ale nevhodných pro stentování, bude opakovaná angioplastika provedena maximálně dvakrát.

Po intervenci budou pacienti propuštěni ráno třetí den hospitalizace. Postprocedurální protidestičková léčba zahrnuje aspirin (100 mg denně) na dobu neurčitou a klopidogrel (75 mg denně) po dobu minimálně 3 měsíců.

Sledování pacienta

1. Míry bezpečnosti a účinnosti budou monitorovány a shromažďovány lékařem/koordinátorem studie při propuštění z nemocnice, 2 týdny, 1, 3, 6 a 8 (7-9, konec studie) měsíců po indexové proceduře. Účastníci budou vyzváni, aby kontaktovali přímo telefonicky studijního lékaře/koordinátora, kdykoli účastníci pocítí jakékoli nepohodlí, bez ohledu na to, zda souvisí s postupem nebo ne.
2. U pacientů, u kterých se ve 12. týdnu rozvine binární restenóza, bude poté provedena angioplastika s obyčejným starým balónkem (v rameni POB) nebo balonkem Selution SLR uvolňujícím lék (v rameni DEB) a sekundární průchodnost bude hodnocena o 5 měsíců později, původně definovaná 8měsíční sledování.
3. U pacientů, u kterých se po 8 měsících rozvine binární restenóza, bude provedena angioplastika pomocí balónku Selution SLR uvolňujícího léčivo. Všichni tito pacienti budou sledováni dalších 6 měsíců.

Monitorování bezpečnosti Bezpečnostní události včetně úmrtí souvisejících s procedurou, výskyt perineálního hematomu, gangrény nebo nekrózy (žalud penisu, diafýzy penisu, šourku nebo análu) nebo potřeba následné perineální, penilní nebo anální operace (včetně cílové léze nebo cévy revaskularizační nebo arteriální embolizační procedury) budou sbírány lékařem/koordinátorem studie po 1, 3, 6 měsících a studie skončí po indexové proceduře.