Dvoudílná, fáze Ib/II, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie k hodnocení bezpečnosti a účinnosti varlitinibu v kombinaci s týdenním paklitaxelem u pacientů s EGFR/HER2 koexprimujícími pokročilou nebo metastatickou rakovinou žaludku

Kritéria pro zařazení:

1. Jsou schopni porozumět požadavkům studie a dodržovat je a podepsali formulář informovaného souhlasu (ICF).
2. Schopný dobře komunikovat s vyšetřovatelem a porozumět požadavkům studie a vyhovět jim.
3. Má histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu pokročilého nebo metastazujícího adenokarcinomu žaludku (systémová metastáza nebo lokálně pokročilý neresekabilní karcinom žaludku). Subjekt musel předtím dostat chemoterapii 1. linie včetně fluoropyrimidinu a/nebo platiny a vykázal progresi.
4. Dříve nebyla léčena chemoterapií na bázi paklitaxelu.
5. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
6. Má měřitelnou nebo hodnotitelnou chorobu podle kritérií RECIST 1.1.
7. Schopný polykat perorálně podávané léky.
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

9. Má adekvátní základní orgánovou funkci definovanou jako:

   • Bílé krvinky ≥3000/mm3 a neutrofily ≥1500/mm3
   • Krevní destičky ≥100000/mm3
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × horní hranice normálu (ULN) místa studie (nebo ≤ 5,0 × ULN u pacientů s jaterními metastázami)
   • Celkový bilirubin ≤2,0 × ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (buď naměřená hodnota, nebo odhadovaná hodnota pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) >60 ml/min.

Část 1, Fáze Ib

11. Subjekty budou zahrnuty bez ohledu na stav EGFR a HER-2

Část 2, Fáze II

12. Poskytnutí neobarveného, ​​archivovaného vzorku nádorové tkáně v množství dostatečném pro centrální analýzu stavu exprese EGFR a HER2.

13. Nádory s imunohistochemickým (IHC) důkazem exprese HER1 (na úrovni +, nebo ++, nebo +++) a HER-2 (na úrovni +, nebo ++ nebo +++) za použití standardních kritérií . Zahrnuty jsou také subjekty s HER-2 IHC (na úrovni +, nebo ++, nebo +++) a amplifikací/mutací genu EGFR pomocí NGS.

Kritéria vyloučení:

1. Má mnohočetná zhoubná nádorová onemocnění (s výjimkou kompletně resekovaného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu stadia I, karcinomu in situ, intramukózního karcinomu a povrchového karcinomu močového měchýře a jakýchkoli dalších zhoubných nádorů, které se neopakovaly po dobu alespoň 5 let)
2. Má současnou nebo minulou anamnézu intersticiálního plicního onemocnění nebo plicní fibrózy diagnostikované na zobrazovacích vyšetřeních (nejlépe CT) nebo klinických nálezech
3. Má mozkové nebo leptomeningeální metastázy. Pacienti mohou být do studie randomizováni, pokud jsou asymptomatičtí a nevyžadují žádnou léčbu.

4. Anamnéza nekontrolovatelného nebo významného kardiovaskulárního onemocnění splňujícího některý z následujících bodů;

   • infarktu myokardu během 180 dnů před zařazením do studie
   • nekontrolovaná angina pectoris během 180 dnů před zařazením do studie
   • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
   • nekontrolovaná hypertenze navzdory vhodné léčbě (např. systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg trvající 24 hodin nebo déle)
   • arytmie vyžadující léčbu
   • výchozí korigovaný QT interval (Fridericiaův vzorec) (QTcF) > 450 ms nebo pacienti se známým syndromem dlouhého QT; torsade de pointes
5. Má aktivní systémovou infekci vyžadující léčbu.
6. Má kontraindikaci paklitaxelu.
7. Podstoupil chirurgický zákrok (jakýkoli chirurgický zákrok zahrnující celkovou anestezii) během 28 dnů před studijní léčbou.
8. Subjekty s malabsorpčním syndromem, onemocněními významně ovlivňujícími gastrointestinální funkci, mají celkovou gastrektomii nebo potíže s polykáním a udržením perorálních léků.
9. podstoupil radioterapii rakoviny žaludku během 28 dnů před léčbou nebo radioterapii kostních metastáz během 14 dnů před léčbou
10. Pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience-1 (HIV-1), antigen povrchového proteinu hepatitidy B (HBs) a titr HBV > 2000 IU/ml (10 000 kopií/ml) nebo pozitivní výsledek na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV)
11. Jakákoli nevyřešená toxicita stupně 2 (podle CTCAE v4.0) z předchozí protinádorové léčby v době zařazení, jako je neuropatie, kromě alopecie nebo anémie
12. Dříve léčena varlitinibem
13. Nelze dodržet protokol studie
14. Účastnili jste se studie zahrnující jiné hodnocené léčivo během 21 dnů před první dávkou studovaného léčiva
15. Má v anamnéze reakce z přecitlivělosti na léky nebo přecitlivělost na léky chemicky příbuzné se studovaným lékem.