Estudo de duas partes, fase Ib/II, aberto, braço único, multicêntrico para avaliar a segurança e a eficácia de varlitinibe em combinação com paclitaxel semanal em pacientes com câncer gástrico avançado ou metastático co-expressando EGFR/HER2

Critério de inclusão:

1. Capaz de entender e cumprir os requisitos do estudo e ter assinado o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
2. Capaz de se comunicar bem com o Investigador e entender e cumprir os requisitos do estudo.
3. Tem um diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de adenocarcinoma gástrico avançado ou metastático (metástase sistêmica ou câncer gástrico irressecável localmente avançado). Um sujeito deve ter recebido anteriormente quimioterapia de 1ª linha, incluindo fluoropirimidina e/ou platina e ter apresentado progressão.
4. Não recebeu quimioterapia à base de paclitaxel anteriormente.
5. Tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
6. Tem uma doença mensurável ou avaliável conforme determinado pelos critérios RECIST 1.1.
7. Capaz de engolir medicamentos administrados por via oral.
8. Esperança de vida de pelo menos 3 meses

9. Tem uma função de órgão de linha de base adequada definida como:

   • Glóbulos brancos ≥3000/mm3 e neutrófilos ≥1500/mm3
   • Plaquetas ≥100000/mm3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3,0 × limite superior do normal (LSN) do local do estudo (ou ≤5,0 × LSN em pacientes com metástases hepáticas)
   • Bilirrubina total ≤2,0 × LSN
   • Creatinina≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina (valor medido ou valor estimado usando a equação de Cockcroft-Gault) >60ml/min.

Parte 1, Fase Ib

11. Os indivíduos serão incluídos independentemente do status de EGFR e HER-2

Parte 2, Fase II

12. Fornecimento de uma amostra de tecido tumoral não corada e arquivada em quantidade suficiente para permitir a análise central do estado de expressão de EGFR e HER2.

13. Tumores com evidência imuno-histoquímica (IHC) de expressão de HER1 (no nível de +, ou ++ ou +++) e HER-2 (no nível de +, ou ++ ou +++) usando critérios padrão . Além disso, os indivíduos com HER-2 IHC (no nível de +, ou ++, ou +++) e amplificação/mutação do gene EGFR por NGS estão incluídos.

Critério de exclusão:

1. Tem vários tipos de câncer (com exceção de carcinoma basocelular completamente ressecado, carcinoma de células escamosas estágio I, carcinoma in situ, carcinoma intramucoso e câncer de bexiga superficial e quaisquer outros cânceres que não tenham recorrido por pelo menos 5 anos)
2. Tem história atual ou passada de doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar diagnosticada em exames de imagem (preferencialmente TC) ou achados clínicos
3. Tem metástases cerebrais ou leptomeníngeas. Os pacientes podem ser randomizados para o estudo se forem assintomáticos e não necessitarem de tratamento.

4. Histórico de doença cardiovascular incontrolável ou significativa que atenda a qualquer um dos seguintes;

   • infarto do miocárdio dentro de 180 dias antes da inscrição no estudo
   • angina pectoris não controlada dentro de 180 dias antes da inscrição no estudo
   • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
   • hipertensão não controlada apesar do tratamento adequado (por exemplo, pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg com duração de 24 horas ou mais)
   • arritmia que requer tratamento
   • intervalo QT corrigido basal (fórmula de Fridericia) (QTcF) > 450 ms ou pacientes com conhecida síndrome do QT longo; torsade de pointes
5. Tem uma infecção sistêmica ativa que requer tratamento.
6. Tem contra-indicação ao paclitaxel.
7. Foi submetido a cirurgia (qualquer cirurgia envolvendo anestesia geral) dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo.
8. Indivíduos com síndrome de má absorção, doenças que afetam significativamente a função gastrointestinal, gastrectomia total ou dificuldade em engolir e reter medicamentos orais.
9. Recebeu radioterapia para câncer gástrico 28 dias antes do tratamento ou radioterapia para metástases ósseas 14 dias antes do tratamento
10. Resultado positivo do teste para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV-1), antígeno da proteína de superfície da hepatite B (HBs) e título de HBV > 2.000 UI/ml (10.000 cópias/ml) ou resultado positivo de anticorpo para o vírus da hepatite C (HCV)
11. Qualquer toxicidade não resolvida de Grau 2 (por CTCAE v4.0) de terapia anti-câncer anterior no momento da inscrição, como neuropatia, exceto alopecia ou anemia
12. Tratado anteriormente com varlitinibe
13. Incapaz de cumprir o protocolo do estudo
14. Ter participado de um estudo envolvendo outro medicamento experimental dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
15. Tem um histórico de reações de hipersensibilidade a medicamentos ou hipersensibilidade a medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento do estudo.