Studie MCARH109 a MCARH125 u lidí s mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený mnohočetný myelom (MM) patologem MSKCC.
• Věk ≥ 18 let
• Diagnóza relabujícího nebo refrakterního MM s alespoň 3 předchozími liniemi terapie.
• Refrakterní myelom je definován jako onemocnění, které progreduje během terapie nebo do 60 dnů po poslední terapii. Recidivující myelom je definován jako dříve léčený myelom s počáteční odpovědí a následnou progresí (podle International Myelom Working Group, tj. IMWG kritéria) nesplňující kritéria pro refrakterní onemocnění.

• Alespoň 3 předchozí linie terapie; Předcházející terapie by měla zahrnovat všechny následující:

  1. Inhibitor proteazomu (např. bortezomib, carfilzomib, ixazomib)
  2. Imunomodulační léčivo (např. thalidomid, lenalidomid, pomalidomid)
  3. CD38 monoklonální protilátka (např. daratumumab)
  4. Vysokodávková chemoterapie s podporou autologních kmenových buněk (ASCT)
• Subjekty, které nejsou kandidáty na jednu nebo více z výše uvedených léčeb (5 a-d), jsou způsobilé pro zkoušku.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• HGB ≥ 8 g/dl, ANC ≥ 1 000/mm3, krevní destičky ≥ 50 000/mm3 bez transfuze červených krvinek po dobu 21 dnů, transfuze krevních destiček po dobu 7 dnů a/nebo podpory růstovým faktorem (Neupogen nebo Neulasta) po dobu nejméně 14 dnů před počátečním screeningem (screening A). HGB ≥ 8 g/dl, ANC ≥ 1 000/mm3, krevní destičky ≥ 20 000/mm3 před screeningem před léčbou (screening B). Pacientům je umožněno přijímat transfuzní podporu před screeningem před léčbou, ale bez podpory růstového faktoru (Neupogen nebo Neulasta) po dobu 7 dnů před screeningem před léčbou.

• Měřitelná nemoc definovaná jako splňující alespoň jedno z níže uvedených kritérií:

  1. Sérový M protein ≥ 0,5 g/dl
  2. Zahrnuje volný lehký řetězec v séru ≥10 mg/dl s abnormálním poměrem volného lehkého řetězce
  3. M-protein v moči ≥ 200 mg/24 hodin
  4. Měřitelné plazmocytomy pozorované na zobrazení (≥ 1 léze, která má jeden průměr ≥ 2 cm). Pokud je toto primární marker měřitelného onemocnění, pacienti budou potřebovat biopsii při screeningu před léčbou (screening B).
  5. Plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 30 %, jak bylo stanoveno imunohistochemickým barvením CD138
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (při 24hodinovém sběru moči)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN a celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl (nebo < 3 mg/dl u jedinců s Gilbertovým syndromem)
• PT a PTT ≤ 1,5 X ULN
• Adekvátní plicní funkce hodnocená ≥92% saturací kyslíku na vzduchu v místnosti pomocí pulzní oxymetrie
• Adekvátní srdeční funkce, definovaná jako LVEF ≥ 40 % podle transtorakálního echokardiogramu (TTE) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA) provedeného do 4 týdnů od počátečního screeningu
• U pacientů s předchozí ASCT alespoň 100 dní od ASCT v době počátečního screeningu.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy a muži ve fertilním věku by měli během této studie používat vysoce účinnou antikoncepci a pokračovat v ní ještě 1 rok po ukončení veškeré léčby.

• Pacienti s následujícími srdečními onemocněními budou vyloučeni:

  • Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením
  • Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy, které nejsou považovány za vazovagální nebo v důsledku dehydratace
  • Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze
• Pacienti s HIV nebo aktivní hepatitidou B nebo hepatitidou C nejsou způsobilí.
• Současná diagnóza primární a sekundární leukémie plazmatických buněk je vyloučena. Anamnéza plazmatické leukémie není vyloučena.
• Pacienti, kteří během předchozích 6 měsíců nedostávali žádnou myelomovou terapii, kromě případů, kdy poslední myelomovou terapií byla terapie CAR T buňkami.
• Před leukaferézou a před zahájením lymfodeplece nejméně 14 dní vymývání z myelomových terapií. Vymývání pro experimentální ošetření by bylo 5 poločasů nebo 14 dní (podle toho, co je kratší).
• Před leukaferézou a před zahájením lymfodeplece nejméně 14 dní vymytí z ozařování.
• Pacienti léčení předchozím JCARH125 a/nebo MCARH109 (jakékoli jiné buněčné produkty, které mají stejný konstrukt) budou vyloučeni. Jiné CART terapie nejsou vyloučeny. Předchozí terapie s jinými cílenými terapiemi BCMA nebo GPRC5D včetně konjugátů protilátka-lék a bispecifických protilátek nejsou vyloučeny.
• Pacienti s jakýmkoli souběžným aktivním zhoubným nádorem (nebo jiným primárním zhoubným nádorem, který není v remisi alespoň 2 roky), jak je definováno jako malignity vyžadující jinou léčbu než očekávané pozorování nebo hormonální léčbu, s výjimkou spinocelulárního a bazaliomu kůže.
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací alespoň 6 měsíců před zařazením do studie jsou způsobilí, pokud neměli zkušenost s GvHD, která vyžadovala systémové steroidy nebo jinou systémovou lymfotoxickou léčbu do 12 týdnů od počátečního screeningu
• Pacienti na systémových steroidech (kromě případů, kdy se jedná pouze o náhradu nadledvin) do dvou týdnů od odběru
• Aktivní autoimunitní onemocnění včetně onemocnění pojivové tkáně, uveitidy, sarkoidózy, zánětlivého onemocnění střev nebo roztroušené sklerózy nebo mají v anamnéze závažné (podle posouzení hlavního výzkumníka) autoimunitní onemocnění vyžadující dlouhodobou imunosupresivní léčbu
• Předchozí nebo aktivní postižení CNS myelomem (např. leptomeningeální onemocnění). Screening, například lumbální punkcí, je vyžadován pouze v případě podezřelých příznaků nebo rentgenových nálezů.
• Preexistující (aktivní nebo závažné) neurologické poruchy (např. již existující záchvatová porucha)
• Aktivní nekontrolované akutní infekce
• Jakýkoli jiný problém, který by podle názoru ošetřujícího lékaře způsobil, že pacient není způsobilý pro studii.