Autologní mobilizovaná periferní krev CD34+ hematopoetické kmenové a progenitorové buňky (HSPC) transdukované elongačním faktorem Alfa krátký promotor (EFS) - gen adenosindeaminázy (ADA) (EFS-ADA) Lentivirový vektor pro adenosindeaminázu těžká kombinovaná imunodeficience (ADA SCID)

Kritéria pro zařazení:

Všechny subjekty musí splňovat následující kritéria, aby mohly být zařazeny do studie:

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií. V této studii musí být poskytnut souhlas rodičů/zákonných zástupců a tam, kde je to vhodné podle místních zákonů, podepsaný souhlas dítěte,
2. Subjekty ve věku ≥ 30 dnů,

3. S diagnózou ADA-SCID na základě:

   Důkaz nedostatku ADA, definovaný jako:

   i. Snížená enzymatická aktivita ADA v erytrocytech, leukocytech, kožních fibroblastech nebo v kultivovaných fetálních buňkách na úrovně odpovídající ADA-SCID, jak bylo stanoveno referenční laboratoří, nebo ii. Identifikované mutace v alelách ADA v souladu se závažným snížením aktivity ADA,

   Důkazy o ADA-SCID založené buď na:

   i. rodinná anamnéza příbuzného prvního řádu s deficitem ADA a klinickými a laboratorními důkazy těžkého imunologického deficitu, nebo ii. Důkaz těžkého imunologického deficitu u subjektů před zahájením imunitní restorativní terapie na základě

   1. Lymfopenie (absolutní počet lymfocytů (ALC) <400 buněk/ml) NEBO nepřítomnost nebo nízký počet T buněk (absolutní počet CD3+ < 300 buněk/ml), nebo
   2. Závažně snížené blastogenní odpovědi T lymfocytů na fytohemaglutinin (buď <10 % spodní hranice normálních kontrol pro diagnostickou laboratoř, nebo <10 % odpovědi normální kontroly dne, nebo stimulační index <10), popř.
   3. Identifikace SCID novorozeneckým screeningem odhalujícím nízké hladiny vyříznutých kruhů T lymfocytů (TREC).
4. Nevhodné pro odpovídající rodinnou alogenní transplantaci kostní dřeně (BM), definovanou jako nepřítomnost lékařsky způsobilého HLA-identického sourozence nebo rodinného dárce s normální imunitní funkcí, který by mohl sloužit jako alogenní dárce kostní dřeně.
5. Ženy v plodném věku budou muset předložit negativní těhotenský test 30 dní před návštěvou 2.
6. Subjekty a jejich rodiče/zákonní zástupci musí být ochotni a schopni dodržovat studijní omezení a zůstat na klinice po požadovanou dobu během období studie a být ochotni vrátit se na kliniku pro následné hodnocení, jak je uvedeno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

Subjekty nebudou způsobilé pro studii, pokud bude splněno kterékoli z následujících kritérií:

1. Nevhodné pro autologní HSCT podle kritérií klinického místa
2. Jiné stavy, které podle názoru hlavního zkoušejícího a/nebo spoluřešitelů kontraindikují mobilizaci periferní krve nebo proces leukaferézy, podání busulfanu a infuzi transdukovaných buněk nebo které naznačují neschopnost subjektu nebo rodiče subjektu/ zákonného zástupce, aby protokol dodržel

3. Hematologická abnormalita, definovaná jako:

   • Anémie (Hb <8,0 g/dl).
   • Neutropenie (ANC <500/mm3). Poznámka: ANC < 500 s nepřítomností myelodysplastického syndromu na aspirátu kostní dřeně a biopsii a normální cytogenetika dřeně jsou přijatelné pro způsobilost.
   • Trombocytopenie (počet krevních destiček <50 000/mm3, v jakémkoli věku).
   • Protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) >2 x horní hranice normy (ULN) (nebudou vyloučeni jedinci s korigovatelným deficitem kontrolovaným medikací).
   • Cytogenetické abnormality periferní krve nebo kostní dřeně nebo plodové vody (pokud jsou k dispozici).
   • Předchozí alogenní HSCT s cytoredukční úpravou.

4. Plicní abnormalita, definovaná jako:

   • Klidová saturace O2 pomocí pulzní oxymetrie <90 % na vzduchu v místnosti.
   • Rentgen hrudníku indikující aktivní nebo progresivní plicní onemocnění. Poznámka: Rentgen hrudníku ukazující reziduální známky léčené pneumonitidy je přijatelný pro způsobilost.

5. Srdeční abnormalita, definovaná jako:

   • Abnormální EKG indikující srdeční patologii.
   • Nekorigovaná vrozená srdeční vada s klinickými příznaky.
   • Aktivní srdeční onemocnění, včetně klinických známek městnavého srdečního selhání, cyanózy, hypotenze.
   • Špatná srdeční funkce, o čemž svědčí ejekční frakce levé komory < 40 % na echokardiogramu.

6. Neurologická abnormalita, definovaná jako:

   • Významná neurologická abnormalita odhalená vyšetřením.
   • Nekontrolovaná záchvatová porucha.

7. Renální abnormalita, definovaná jako:

   • Renální insuficience: sérový kreatinin ≥1,2 mg/dl (106 µmol/L) nebo ≥3+ proteinurie.
   • Abnormální hladiny sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku nebo fosfátu v séru > 2 x ULN.

8. Jaterní/gastrointestinální abnormalita, definovaná jako:

   • Sérové ​​transaminázy > 5 x ULN.
   • Sérový bilirubin > 2 x ULN.
   • Sérová glukóza >1,5 x ULN.

9. Onkologické onemocnění, definované jako:

   • Důkaz aktivního maligního onemocnění jiného než dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
   • Důkazy, že DFSP bude pravděpodobně vyžadovat antineoplastickou terapii během 5 let po infuzi geneticky upravených buněk (pokud byla antineoplastická terapie dokončena, může být zahrnut subjekt s anamnézou DFSP).
   • Důkazy očekávané, že DFSP bude limitující život během 5 let po infuzi geneticky upravených buněk.
10. Známá citlivost na busulfan.

11. Potvrzení infekčního onemocnění polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) deoxyribonukleové kyseliny (DNA) pozitivní v době hodnocení na následující:

    • HIV-1,
    • Žloutenka typu B,
    • Parvovirus B19.
12. Subjekt je těhotný nebo má velkou vrozenou anomálii.
13. Je pravděpodobné, že bude během studie vyžadovat léčbu léky, které protokol studie nepovoluje.
14. Subjekt již dříve absolvoval jinou formu genové terapie.