- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT05432310
Cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) CD34+ du sang périphérique mobilisées autologues transduites avec le facteur d'élongation Alpha Short Promoter (EFS) - Gène de l'adénosine désaminase (ADA) (EFS-ADA)
Efficacité et innocuité des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques CD34+ du sang périphérique autologues cryoconservées transduites ex vivo avec le vecteur lentiviral EFS-ADA chez des patients atteints d'un déficit immunitaire combiné sévère dû à un déficit en adénosine désaminase
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Satiro De Oliveira, MD
- Numéro de téléphone: 1-310-825-6708
- E-mail: sdeoliveira@mednet.ucla.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Augustine Fernandes, PhD
- Numéro de téléphone: 1-310-267-4948
- E-mail: afernandes@mednet.ucla.edu
Lieux d'étude
-
-
California
-
Los Angeles, California, États-Unis, 90095
- Recrutement
- University of California, Los Angeles (UCLA)
-
Contact:
- Augustine Fernandes, PhD
- Numéro de téléphone: 310-267-4948
- E-mail: AFernandes@mednet.ucla.edu
-
Contact:
- Satiro De Oliveira, MD
- Numéro de téléphone: 310-825-6708
- E-mail: sdeoliveira@mednet.ucla.edu
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Tous les sujets doivent remplir les critères suivants pour être inclus dans l'étude :
- Fourniture d'un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude. Dans cette étude, le consentement doit être fourni par les parents/tuteurs légaux et, le cas échéant selon les lois locales, un consentement signé de l'enfant,
- Sujets âgés de ≥ 30 jours,
Avec un diagnostic d'ADA-SCID basé sur :
Preuve d'un déficit en ADA, défini comme :
je. Diminution de l'activité enzymatique de l'ADA dans les érythrocytes, les leucocytes, les fibroblastes cutanés ou dans les cellules fœtales en culture à des niveaux compatibles avec l'ADA-SCID tel que déterminé par le laboratoire de référence, ou ii. Mutations identifiées dans les allèles ADA compatibles avec une réduction sévère de l'activité ADA,
Preuve d'ADA-SCID basée sur:
je. Antécédents familiaux d'un parent de premier ordre atteint d'un déficit en ADA et preuves cliniques et de laboratoire d'un déficit immunologique sévère, ou ii. Preuve d'un déficit immunologique sévère chez les sujets avant l'instauration d'une thérapie immunorestauratrice, basée sur
- Lymphopénie (nombre absolu de lymphocytes (ALC) < 400 cellules/mL) OU absence ou faible nombre de lymphocytes T (nombre absolu de CD3+ < 300 cellules/mL), ou
- Diminution sévère des réponses blastogéniques des lymphocytes T à la phytohémagglutinine (soit < 10 % de la limite inférieure des témoins normaux pour le laboratoire de diagnostic, soit < 10 % de la réponse du témoin normal du jour, ou indice de stimulation < 10), ou
- Identification du SCID par dépistage néonatal révélant de faibles niveaux de cercles d'excision des récepteurs des cellules T (TREC).
- Inadmissible à une greffe de moelle osseuse allogénique familiale appariée, définie comme l'absence d'un frère ou d'une sœur HLA identique ou d'un donneur familial médicalement éligible, avec une fonction immunitaire normale, qui pourrait servir de donneur allogénique de moelle osseuse.
- Les femmes en âge de procréer devront fournir un test de grossesse négatif 30 jours avant la visite 2.
- Les sujets et leurs parents/tuteurs légaux doivent être disposés et capables de se conformer aux restrictions de l'étude et de rester à la clinique pendant la durée requise pendant la période d'étude et disposés à retourner à la clinique pour l'évaluation de suivi comme spécifié dans le protocole.
Critère d'exclusion:
Les sujets ne seront pas éligibles pour l'étude si l'un des critères suivants est rempli :
- Inadmissible à la GCSH autologue selon les critères du site clinique
- D'autres conditions qui, de l'avis du chercheur principal et/ou des co-chercheurs, contre-indiquent la mobilisation du sang périphérique ou le processus de leucaphérèse, l'administration de busulfan et la perfusion de cellules transduites, ou qui indiquent une incapacité du sujet ou du parent/parent du sujet tuteur légal pour se conformer au protocole
Anomalie hématologique, définie comme :
- Anémie (Hb <8,0 g/dl).
- Neutropénie (ANC <500/mm3). Remarque : 5
- Thrombocytopénie (nombre de plaquettes < 50 000/mm3, à tout âge).
- Temps de prothrombine ou rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) > 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) (les sujets présentant un déficit corrigible contrôlé par des médicaments ne seront pas exclus).
- Anomalies cytogénétiques sur le sang périphérique ou la moelle osseuse ou le liquide amniotique (si disponible).
- GCSH allogénique préalable avec conditionnement cytoréducteur.
Anomalie pulmonaire, définie comme :
- Saturation en O2 au repos par oxymétrie de pouls <90 % à l'air ambiant.
- Radiographie pulmonaire indiquant une maladie pulmonaire active ou évolutive. Remarque : Une radiographie pulmonaire indiquant des signes résiduels de pneumonite traitée est acceptable pour l'éligibilité.
Anomalie cardiaque, définie comme :
- ECG anormal indiquant une pathologie cardiaque.
- Malformation cardiaque congénitale non corrigée avec symptômes cliniques.
- Maladie cardiaque active, y compris signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive, cyanose, hypotension.
- Mauvaise fonction cardiaque comme en témoigne la fraction d'éjection ventriculaire gauche <40 % à l'échocardiogramme.
Anomalie neurologique, définie comme :
- Anomalie neurologique importante révélée par l'examen.
- Trouble convulsif incontrôlé.
Anomalie rénale, définie comme :
- Insuffisance rénale : créatinine sérique ≥1,2 mg/dl (106 µmol/L), ou protéinurie ≥3+.
- Taux sériques anormaux de sodium, potassium, calcium, magnésium ou phosphate à > 2 x LSN.
Anomalie hépatique/gastro-intestinale, définie comme :
- Transaminases sériques> 5 x LSN.
- Bilirubine sérique > 2 x LSN.
- Glycémie > 1,5 x LSN.
Maladie oncologique, définie comme :
- Preuve d'une maladie maligne active autre que le dermatofibrosarcome protubérant (DFSP).
- Les preuves de DFSP devraient nécessiter un traitement anti-néoplasique dans les 5 ans suivant la perfusion de cellules génétiquement corrigées (si le traitement anti-néoplasique est terminé, un sujet ayant des antécédents de DFSP peut être inclus).
- Les preuves de DFSP devraient limiter la vie dans les 5 ans suivant la perfusion de cellules génétiquement corrigées.
- Sensibilité connue au Busulfan.
Confirmation d'une maladie infectieuse par réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'acide désoxyribonucléique (ADN) positif au moment de l'évaluation pour les éléments suivants :
- VIH-1,
- Hépatite B,
- Parvovirus B19.
- Le sujet est enceinte ou a une anomalie congénitale majeure.
- Est susceptible de nécessiter un traitement pendant l'étude avec des médicaments qui ne sont pas autorisés par le protocole d'étude.
- Le sujet a préalablement reçu une autre forme de thérapie génique.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
Expérimental: Sang périphérique mobilisé autologue (mPB) transduit avec le vecteur lentiviral EFS ADA
Évaluer la sécurité et l'efficacité de cette thérapie génique autologue
|
Transplantation autologue de vecteur lentiviral EFS-ADA transduit, cellules mPB CD34+ par perfusion veineuse centrale, après conditionnement à intensité réduite avec du busulfan
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Survie
Délai: 24mois
|
Le principal résultat de l'étude sera de déterminer la survie de tous les sujets 2 ans après la thérapie génique
|
24mois
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Évaluer la sécurité des événements indésirables cliniques.
Délai: 24mois
|
Évaluer la sécurité du traitement en enregistrant les événements cliniques indésirables (EI).
|
24mois
|
Évaluer la sécurité des lentivirus compétents en matière de réplication par dosage quantitatif de réaction en chaîne par polymérase (qPCR).
Délai: 24mois
|
Évaluer la sécurité en enregistrant les incidents de lentivirus compétents en matière de réplication par test qPCR.
|
24mois
|
Évaluer la sécurité de l'expansion clonale liée au vecteur par la réaction en chaîne par polymérase d'amplification linéaire non restrictive (nrLAM-PCR)
Délai: 24mois
|
Évaluer la sécurité en enregistrant l'incidence de l'expansion clonale liée au vecteur par nrLAM-PCR
|
24mois
|
Record de survie sans événement à 24 mois
Délai: 24mois
|
Enregistrez Event Free Survival comme définition de «l'échec» de la thérapie.
La survie sans événement est définie comme la proportion de sujets vivants sans « événement », un « événement » étant la reprise de PEG-ADA ERT ou la nécessité d'une allogreffe de sauvetage de cellules souches hématopoïétiques (HSCT), ou le décès.
|
24mois
|
Déterminer l'incidence de l'infection sur deux ans après la thérapie génique
Délai: 24mois
|
Déterminer l'incidence et la gravité des infections après la thérapie génique (après la reconstitution hématopoïétique).
Sur 2 ans, enregistrez l'incidence des hospitalisations ou des traitements ambulatoires pour les infections bactériennes, fongiques ou virales systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les infections à cytomégalovirus (CMV)).
|
24mois
|
Résultats neuro-développementaux par des tests neuro-développementaux (sujets âgés de 5 à 7 ans)
Délai: 24mois
|
Mesurer l'état du développement neurologique après la thérapie génique.
Effectuer des tests d'évaluation neuro-développementaux adaptés à l'âge (5 à 7 ans) au départ et 2 ans après la thérapie génique - Échelle d'intelligence de Wechsler
|
24mois
|
Résultats neuro-développementaux par des tests neuro-développementaux (sujets âgés de 1 an à 42 mois)
Délai: 24mois
|
Mesurer l'état du développement neurologique après la thérapie génique.
Effectuer des tests d'évaluation neuro-développementaux adaptés à l'âge (1 an à 42 mois) au départ et 2 ans après la thérapie génique - : Bayley Scale of Infant Development
|
24mois
|
Résultats neuro-développementaux par les tests de réponse évoquée du tronc cérébral (BAER)
Délai: 24mois
|
Mesurez l'état neuro-développemental après la thérapie génique - Effectuez le test de réponse évoquée auditive du tronc cérébral au départ et à 2 ans.
|
24mois
|
Arrêt de la thérapie de remplacement des immunoglobulines (IgRT).
Délai: 24mois
|
Enregistrez le temps après la thérapie génique où la thérapie de remplacement des immunoglobulines (IgRT) est arrêtée en fonction de critères définis.
|
24mois
|
Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Objectifs de l'étude exploratoire pour mesurer les corrélats biologiques de l'efficacité - nombre de copies vectorielles (VCN) dans les leucocytes du sang périphérique
Délai: 24mois
|
Les objectifs de l'étude exploratoire sont de mesurer les corrélats biologiques de l'efficacité. 1. Quantifier le marquage génique par le nombre de copies vectorielles (VCN) dans les leucocytes du sang périphérique par réaction en chaîne par polymérase numérique en gouttelettes (ddPCR). |
24mois
|
Objectifs de l'étude exploratoire pour mesurer les corrélats biologiques d'efficacité (diversité des intégrateurs de vecteurs)
Délai: 24mois
|
Les objectifs de l'étude exploratoire sont de mesurer les corrélats biologiques de l'efficacité. 2. Quantifier la diversité clonale des intégrants de vecteurs par réaction en chaîne par polymérase d'amplification linéaire non restrictive (nrLAM-PCR). nrLAM-PCR identifie tous les intégrants de vecteur distincts dans un échantillon de cellules de patients. La présence de plus de 1 000 sites d'intégration uniques dans un échantillon indique la diversité des cellules souches hématopoïétiques de la greffe clonale |
24mois
|
Objectifs de l'étude exploratoire pour mesurer les corrélats biologiques d'efficacité (enzyme ADA exprimée dans les érythrocytes)
Délai: 24mois
|
Les objectifs de l'étude exploratoire sont de mesurer les corrélats biologiques de l'efficacité. 3. Mesurer l'activité de l'enzyme ADA dans les érythrocytes en tant qu'indicateur de l'expression de l'enzyme ADA fonctionnelle à partir du vecteur. |
24mois
|
Objectifs de l'étude exploratoire pour mesurer les corrélats biologiques d'efficacité (nucléotides de désoxyadénosine dans les érythrocytes)
Délai: 24mois
|
Les objectifs de l'étude exploratoire sont de mesurer les corrélats biologiques de l'efficacité. 4. Mesurer les nucléotides désoxyadénosine totaux dans les érythrocytes. |
24mois
|
Objectifs de l'étude exploratoire pour mesurer les corrélats biologiques d'efficacité (reconstitution immunitaire - quantifier les lymphocytes T et B)
Délai: 24mois
|
Les objectifs de l'étude exploratoire sont de mesurer les corrélats biologiques de l'efficacité. 5. Évaluer la reconstitution immunitaire en mesurant le nombre absolu de lymphocytes T et B . |
24mois
|
Objectifs de l'étude exploratoire pour mesurer les corrélats biologiques d'efficacité (reconstitution immunitaire - mesurer les immunoglobulines sériques)
Délai: 24mois
|
Les objectifs de l'étude exploratoire sont de mesurer les corrélats biologiques de l'efficacité. 6. Évaluer la reconstitution immunitaire en mesurant les taux d'immunoglobulines sériques |
24mois
|
Objectifs de l'étude exploratoire pour mesurer les corrélats biologiques d'efficacité (reconstitution immunitaire - réponse au vaccin contre le tétanos)
Délai: 24mois
|
Les objectifs de l'étude exploratoire sont de mesurer les corrélats biologiques de l'efficacité. 7. Évaluer la reconstitution immunitaire en mesurant la réponse au vaccin contre le tétanos en mesurant les titres sériques d'anticorps anti-tétanos après la vaccination contre le tétanos |
24mois
|
Objectifs de l'étude exploratoire pour mesurer les corrélats biologiques de l'efficacité Rapport parent Qualité de vie
Délai: 24mois
|
Les objectifs de l'étude exploratoire sont de mesurer les corrélats biologiques de l'efficacité. 8. Qualité de vie rapportée par les parents (PedsQL 4.0) au départ et 2 ans. |
24mois
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Satiro De Oliveira, MD, Assistant Professor
Publications et liens utiles
Publications générales
- Carbonaro DA, Zhang L, Jin X, Montiel-Equihua C, Geiger S, Carmo M, Cooper A, Fairbanks L, Kaufman ML, Sebire NJ, Hollis RP, Blundell MP, Senadheera S, Fu PY, Sahaghian A, Chan RY, Wang X, Cornetta K, Thrasher AJ, Kohn DB, Gaspar HB. Preclinical demonstration of lentiviral vector-mediated correction of immunological and metabolic abnormalities in models of adenosine deaminase deficiency. Mol Ther. 2014 Mar;22(3):607-622. doi: 10.1038/mt.2013.265. Epub 2013 Nov 20.
- Kohn DB, Booth C, Shaw KL, Xu-Bayford J, Garabedian E, Trevisan V, Carbonaro-Sarracino DA, Soni K, Terrazas D, Snell K, Ikeda A, Leon-Rico D, Moore TB, Buckland KF, Shah AJ, Gilmour KC, De Oliveira S, Rivat C, Crooks GM, Izotova N, Tse J, Adams S, Shupien S, Ricketts H, Davila A, Uzowuru C, Icreverzi A, Barman P, Campo Fernandez B, Hollis RP, Coronel M, Yu A, Chun KM, Casas CE, Zhang R, Arduini S, Lynn F, Kudari M, Spezzi A, Zahn M, Heimke R, Labik I, Parrott R, Buckley RH, Reeves L, Cornetta K, Sokolic R, Hershfield M, Schmidt M, Candotti F, Malech HL, Thrasher AJ, Gaspar HB. Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency. N Engl J Med. 2021 May 27;384(21):2002-2013. doi: 10.1056/NEJMoa2027675. Epub 2021 May 11.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- UCLA IRB#21-001814
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .