Autologt mobiliseret perifert blod CD34+ hæmatopoietiske stam- og progenitorceller (HSPC) transduceret med forlængelsesfaktoren Alpha Short Promoter (EFS) - Adenosindeaminase (ADA) gen (EFS-ADA) Lentiviral vektor for adenosindeaminase svær kombineret deficiency (AD-immunmangel)

Inklusionskriterier:

Alle forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at blive inkluderet i undersøgelsen:

1. Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer. I denne undersøgelse skal samtykke gives af forældre/værger og, hvor det er relevant i henhold til lokal lovgivning, et underskrevet samtykke fra barnet,
2. Forsøgspersoner ≥30 dage gamle,

3. Med en diagnose af ADA-SCID baseret på:

   Bevis på ADA-mangel, defineret som:

   jeg. Nedsat ADA-enzymatisk aktivitet i erytrocytter, leukocytter, hudfibroblaster eller i dyrkede føtale celler til niveauer i overensstemmelse med ADA-SCID som bestemt af referencelaboratoriet, eller ii. Identificerede mutationer i ADA-alleler i overensstemmelse med en alvorlig reduktion i ADA-aktivitet,

   Bevis for ADA-SCID baseret på enten:

   jeg. Familiehistorie for en førsteordens slægtning med ADA-mangel og kliniske og laboratoriemæssige beviser for alvorlig immunologisk mangel, eller ii. Evidens for alvorlig immunologisk mangel hos forsøgspersoner forud for påbegyndelse af immun genoprettende terapi, baseret på

   1. Lymfopeni (absolut lymfocyttal (ALC) <400 celler/mL) ELLER fravær eller lavt antal af T-celler (absolut CD3+-antal < 300 celler/mL), eller
   2. Alvorligt nedsat T-lymfocyt blastogene respons på phytohæmagglutinin (enten <10 % af den nedre grænse for normale kontroller for det diagnostiske laboratorium eller <10 % af responsen fra dagens normale kontrol eller stimulationsindeks <10), eller
   3. Identifikation af SCID ved neonatal screening, der afslører lave T-cellereceptorudskæringscirkler (TREC) niveauer.
4. Ikke berettiget til matchet familie allogen knoglemarvstransplantation (BM), defineret som fraværet af en medicinsk kvalificeret HLA-identisk søskende eller familiedonor med normal immunfunktion, som kunne fungere som en allogen knoglemarvsdonor.
5. Kvinder i den fødedygtige alder skal give en negativ graviditetstest 30 dage før besøg 2.
6. Forsøgspersoner og deres forældre/værger skal være villige og i stand til at overholde undersøgelsesrestriktioner og forblive på klinikken i den krævede varighed i løbet af undersøgelsesperioden og villige til at vende tilbage til klinikken for den opfølgende evaluering som specificeret i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner vil ikke være berettiget til undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier er opfyldt:

1. Ikke berettiget til autolog HSCT i henhold til kriterierne for det kliniske sted
2. Andre tilstande, som efter den primære efterforsker og/eller co-investigatorers opfattelse kontraindikerer mobilisering af perifert blod eller leukafereseprocessen, administration af busulfan og infusion af transducerede celler, eller som indikerer manglende evne hos forsøgspersonen eller forsøgspersonens forælder/ juridisk værge for at overholde protokollen

3. Hæmatologisk abnormitet, defineret som:

   • Anæmi (Hb <8,0 g/dl).
   • Neutropeni (ANC <500/mm3). Bemærk: ANC <500 med fravær af myelodysplastisk syndrom på knoglemarvsaspirat og biopsi og normal marvscytogenetik er acceptable.
   • Trombocytopeni (trombocyttal <50.000/mm3, uanset alder).
   • Protrombintid eller international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) >2 x øvre normalgrænse (ULN) (personer med en korrigerbar mangel kontrolleret på medicin vil ikke blive udelukket).
   • Cytogenetiske abnormiteter på perifert blod eller knoglemarv eller fostervand (hvis tilgængeligt).
   • Tidligere allogen HSCT med cytoreduktiv konditionering.

4. Pulmonal abnormitet, defineret som:

   • Hvilende O2-mætning ved pulsoximetri <90 % på rumluft.
   • Røntgen af ​​thorax, der indikerer aktiv eller progressiv lungesygdom. Bemærk: Røntgen af ​​thorax, der indikerer resterende tegn på behandlet lungebetændelse, er acceptabel for berettigelse.

5. Hjerteabnormitet, defineret som:

   • Unormalt EKG, der indikerer hjertepatologi.
   • Ukorrigeret medfødt hjertemisdannelse med kliniske symptomer.
   • Aktiv hjertesygdom, herunder kliniske tegn på kongestiv hjertesvigt, cyanose, hypotension.
   • Dårlig hjertefunktion som påvist ved venstre ventrikulær ejektionsfraktion <40 % på ekkokardiogram.

6. Neurologisk abnormitet, defineret som:

   • Signifikant neurologisk abnormitet afsløret ved undersøgelse.
   • Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse.

7. Nyreabnormitet, defineret som:

   • Nyreinsufficiens: serumkreatinin ≥1,2 mg/dl (106 µmol/L) eller ≥3+ proteinuri.
   • Unormale serumniveauer af natrium, kalium, calcium, magnesium eller fosfat ved >2 x ULN.

8. Lever/gastrointestinal abnormitet, defineret som:

   • Serumtransaminaser >5 x ULN.
   • Serumbilirubin >2 x ULN.
   • Serumglukose >1,5 x ULN.

9. Onkologisk sygdom, defineret som:

   • Evidens for aktiv malign sygdom bortset fra dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
   • Evidens for DFSP forventes at kræve anti-neoplastisk behandling inden for de 5 år efter infusionen af ​​genetisk korrigerede celler (hvis anti-neoplastisk behandling er afsluttet, kan en patient med en historie med DFSP inkluderes).
   • Bevis for DFSP forventes at være livsbegrænsende inden for 5 år efter infusion af genetisk korrigerede celler.
10. Kendt følsomhed over for Busulfan.

11. Bekræftelse af en infektionssygdom med deoxyribonukleinsyre (DNA) polymerasekædereaktion (PCR) positiv på tidspunktet for vurderingen for følgende:

    • HIV-1,
    • Hepatitis B,
    • Parvovirus B19.
12. Personen er gravid eller har en større medfødt anomali.
13. Kræver sandsynligvis behandling under undersøgelsen med lægemidler, der ikke er tilladt i henhold til undersøgelsesprotokollen.
14. Forsøgspersonen har tidligere modtaget en anden form for genterapi.