Células-tronco hematopoiéticas e progenitoras CD34+ mobilizadas autólogas de sangue periférico (HSPC) transduzidas com o fator de alongamento alfa curto promotor (EFS) - gene da adenosina deaminase (ADA) (EFS-ADA) vetor lentiviral para deficiência imunológica combinada grave de adenosina deaminase (ADA SCID)

Critério de inclusão:

Todos os indivíduos devem preencher os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo. Neste estudo, o consentimento deve ser fornecido pelos pais/responsáveis ​​legais e, quando aplicável de acordo com as leis locais, um consentimento assinado pela criança,
2. Indivíduos com ≥30 dias de idade,

3. Com um diagnóstico de ADA-SCID baseado em:

   Evidência de deficiência de ADA, definida como:

   eu. Diminuição da atividade enzimática da ADA em eritrócitos, leucócitos, fibroblastos da pele ou em células fetais cultivadas para níveis consistentes com ADA-SCID conforme determinado pelo laboratório de referência, ou ii. Mutações identificadas nos alelos de ADA consistentes com uma redução severa na atividade de ADA,

   Evidência de ADA-SCID com base em:

   eu. História familiar de um parente de primeira ordem com deficiência de ADA e evidência clínica e laboratorial de deficiência imunológica grave, ou ii. Evidência de deficiência imunológica grave em indivíduos antes da instituição da terapia restauradora imunológica, com base em

   1. Linfopenia (contagem absoluta de linfócitos (ALC) <400 células/mL) OU ausência ou baixo número de células T (contagem absoluta de CD3+ < 300 células/mL), ou
   2. Respostas blastogênicas de linfócitos T gravemente diminuídas à fitohemaglutinina (<10% do limite inferior dos controles normais para o laboratório de diagnóstico, ou <10% da resposta do controle normal do dia, ou índice de estimulação <10), ou
   3. Identificação de SCID por triagem neonatal revelando baixos níveis de Círculos de Excisão de Receptores de Células T (TREC).
4. Inelegível para transplante alogênico de medula óssea (BM) de família compatível, definido como a ausência de um irmão ou doador familiar com HLA idêntico medicamente elegível, com função imunológica normal, que poderia servir como um doador alogênico de medula óssea.
5. As mulheres em idade reprodutiva deverão fornecer um teste de gravidez negativo 30 dias antes da Visita 2.
6. Os participantes e seus pais/responsáveis ​​legais devem estar dispostos e aptos a cumprir as restrições do estudo e permanecer na clínica pelo tempo necessário durante o período do estudo e dispostos a retornar à clínica para a avaliação de acompanhamento conforme especificado no protocolo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos não serão elegíveis para o estudo se algum dos seguintes critérios for cumprido:

1. Inelegível para HSCT autólogo de acordo com os critérios do local clínico
2. Outras condições que, na opinião do Investigador Principal e/ou Co-Investigadores, contra-indicam a mobilização de sangue periférico ou o processo de leucaférese, a administração de busulfan e a infusão de células transduzidas, ou que indiquem uma incapacidade do sujeito ou dos pais/pais do sujeito/ responsável legal para cumprimento do protocolo

3. Anormalidade hematológica, definida como:

   • Anemia (Hb <8,0 g/dl).
   • Neutropenia (ANC <500/mm3). Nota: ANC <500 com ausência de síndrome mielodisplásica em aspirado e biópsia de medula óssea e citogenética de medula normal são aceitáveis ​​para elegibilidade.
   • Trombocitopenia (contagem de plaquetas <50.000/mm3, em qualquer idade).
   • Tempo de protrombina ou razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) > 2 x limite superior do normal (LSN) (indivíduos com deficiência corrigível controlada por medicação não serão excluídos).
   • Anormalidades citogenéticas no sangue periférico ou medula óssea ou líquido amniótico (se disponível).
   • TCTH alogênico prévio com condicionamento citorredutor.

4. Anormalidade pulmonar, definida como:

   • Saturação de O2 em repouso por oximetria de pulso <90% em ar ambiente.
   • Radiografia de tórax indicando doença pulmonar ativa ou progressiva. Nota: A radiografia de tórax indicando sinais residuais de pneumonite tratada é aceitável para elegibilidade.

5. Anormalidade cardíaca, definida como:

   • ECG anormal indicando patologia cardíaca.
   • Malformação cardíaca congênita não corrigida com sintomas clínicos.
   • Doença cardíaca ativa, incluindo evidência clínica de insuficiência cardíaca congestiva, cianose, hipotensão.
   • Função cardíaca deficiente, evidenciada pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo <40% no ecocardiograma.

6. Anormalidade neurológica, definida como:

   • Anormalidade neurológica significativa revelada pelo exame.
   • Distúrbio convulsivo descontrolado.

7. Anomalia renal, definida como:

   • Insuficiência renal: creatinina sérica ≥1,2 mg/dl (106 µmol/L) ou proteinúria ≥3+.
   • Níveis séricos anormais de sódio, potássio, cálcio, magnésio ou fosfato > 2 x LSN.

8. Anormalidade hepática/gastrointestinal, definida como:

   • Transaminases séricas >5 x LSN.
   • Bilirrubina sérica > 2 x LSN.
   • Glicose sérica >1,5 x LSN.

9. Doença oncológica, definida como:

   • Evidência de doença maligna ativa diferente do dermatofibrossarcoma protuberans (DFSP).
   • Espera-se que a evidência de DFSP exija terapia antineoplásica dentro dos 5 anos após a infusão de células geneticamente corrigidas (se a terapia antineoplásica tiver sido concluída, um indivíduo com histórico de DFSP pode ser incluído).
   • Espera-se que a evidência de DFSP seja limitante da vida dentro dos 5 anos após a infusão de células geneticamente corrigidas.
10. Sensibilidade conhecida ao busulfan.

11. Confirmação de uma doença infecciosa por reação em cadeia da polimerase (PCR) do ácido desoxirribonucleico (DNA) positivo no momento da avaliação para o seguinte:

    • HIV-1,
    • Hepatite B,
    • Parvovírus B19.
12. O sujeito está grávida ou tem uma grande anomalia congênita.
13. É provável que necessite de tratamento durante o estudo com medicamentos não permitidos pelo protocolo do estudo.
14. O sujeito recebeu anteriormente outra forma de terapia gênica.