Autologiset mobilisoidut perifeerisen veren CD34+ hematopoieettiset kanta- ja esisolut (HSPC), jotka on transdusoitu elongaatiotekijällä alfa-lyhytpromoottori (EFS) - Adenosiinideaminaasi (ADA) -geeni (EFS-ADA) Lentivirusvektori adenosiinideaminaasin vakavaan yhdistettyyn immuunipuutteeseen (SCID)

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikkien koehenkilöiden on täytettävä seuraavat kriteerit, jotta ne voidaan ottaa mukaan tutkimukseen:

1. Kirjallisen tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä. Tässä tutkimuksessa vanhempien/laillisten huoltajien on annettava suostumus ja tarvittaessa lapsen allekirjoitettu suostumus,
2. ≥30 päivän ikäiset koehenkilöt,

3. Kun ADA-SCID-diagnoosi perustuu:

   Todisteet ADA:n puutteesta, joka määritellään seuraavasti:

   i. Vähentynyt ADA-entsymaattinen aktiivisuus erytrosyyteissä, leukosyyteissä, ihon fibroblasteissa tai viljellyissä sikiösoluissa tasolle, joka vastaa vertailulaboratorion määrittämää ADA-SCID:tä, tai ii. Tunnistetut mutaatiot ADA-alleeleissa, jotka vastaavat vakavaa ADA-aktiivisuuden vähenemistä,

   Todisteet ADA-SCID:stä, jotka perustuvat jompaankumpaan:

   i. Suvussa ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on ADA-puutos ja kliininen ja laboratoriotodistus vakavasta immunologisesta puutteesta, tai ii. Todisteet vakavasta immunologisesta puutteesta koehenkilöillä ennen immuunijärjestelmää palauttavan hoidon aloittamista,

   1. Lymfopenia (absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) <400 solua/ml) TAI T-solujen puuttuminen tai alhainen määrä (absoluuttinen CD3+-määrä < 300 solua/ml) tai
   2. Vaikeasti alentuneet T-lymfosyyttien blastogeeniset vasteet fytohemagglutiniinille (joko <10 % diagnostisen laboratorion normaalin kontrollin alarajasta tai <10 % päivän normaalin kontrollin vasteesta tai stimulaatioindeksi <10), tai
   3. SCID:n tunnistaminen vastasyntyneiden seulonnalla, joka paljastaa alhaiset T-solureseptorileikkausympyrät (TREC).
4. Ei kelpaa vastaavan perheen allogeenisen luuytimen (BM) siirtoon, mikä määritellään lääketieteellisesti kelvollisen HLA-identtisen sisaruksen tai perheen luovuttajan puuttumiseksi, jolla on normaali immuunitoiminta ja joka voisi toimia allogeenisenä luuytimen luovuttajana.
5. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee antaa negatiivinen raskaustesti 30 päivää ennen vierailua 2.
6. Tutkittavien ja heidän vanhempiensa/laillisten huoltajiensa tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan opiskelurajoituksia ja oleskella klinikalla vaaditun ajan opintojakson aikana sekä palata klinikalle seuranta-arviointia varten pöytäkirjan mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt eivät ole kelvollisia tutkimukseen, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

1. Ei kelpaa autologiseen HSCT:hen kliinisen paikan kriteerien mukaan
2. Muut sairaudet, jotka johtavan tutkijan ja/tai tutkijakumppanien näkemyksen mukaan estävät perifeerisen veren mobilisoinnin tai leukafereesiprosessin, busulfaanin antamisen ja transdusoituneiden solujen infuusion tai jotka osoittavat potilaan tai tutkittavan vanhemman kyvyttömyyttä. laillinen huoltaja noudattaa pöytäkirjaa

3. Hematologinen poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

   • Anemia (Hb <8,0 g/dl).
   • Neutropenia (ANC <500/mm3). Huomautus: ANC < 500 ilman myelodysplastista oireyhtymää luuytimen aspiraatissa ja biopsiassa ja normaali sytogenetiikka hyväksytään kelpoisuuden perusteella.
   • Trombosytopenia (verihiutaleiden määrä <50 000/mm3, missä iässä tahansa).
   • Protrombiiniaika tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) > 2 x normaalin yläraja (ULN) (potilaita, joiden puutos on korjattavissa lääkityksellä, ei suljeta pois).
   • Sytogeneettiset poikkeavuudet ääreisveressä tai luuytimessä tai lapsivedessä (jos saatavilla).
   • Aikaisempi allogeeninen HSCT sytoreduktiivisella ehdoinnilla.

4. Keuhkojen poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

   • Lepo-O2-saturaatio pulssioksimetrialla <90 % huoneilmasta.
   • Rintakehän röntgenkuva, joka osoittaa aktiivisen tai etenevän keuhkosairauden. Huomautus: Rintakehän röntgenkuvaus, joka osoittaa hoidetun keuhkotulehduksen jäännösmerkkejä, on hyväksyttävissä.

5. Sydämen poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

   • Epänormaali EKG, joka viittaa sydämen patologiaan.
   • Korjaamaton synnynnäinen sydämen epämuodostuma kliinisillä oireilla.
   • Aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliiniset todisteet, syanoosi, hypotensio.
   • Sydämen huono toiminta, mistä on osoituksena vasemman kammion ejektiofraktio <40 % kaikukardiogrammissa.

6. Neurologinen poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

   • Tutkimuksessa havaittu merkittävä neurologinen poikkeavuus.
   • Hallitsematon kohtaushäiriö.

7. Munuaisten poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

   • Munuaisten vajaatoiminta: seerumin kreatiniini ≥1,2 mg/dl (106 µmol/l) tai ≥3+ proteinuria.
   • Epänormaalit seerumin natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- tai fosfaattitasot > 2 x ULN.

8. Maksan/ruoansulatuskanavan poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

   • Seerumin transaminaasit > 5 x ULN.
   • Seerumin bilirubiini > 2 x ULN.
   • Seerumin glukoosi > 1,5 x ULN.

9. Onkologinen sairaus, joka määritellään seuraavasti:

   • Todisteita aktiivisesta pahanlaatuisesta sairaudesta kuin dermatofibrosarcoma protuberansista (DFSP).
   • Todisteet DFSP:stä, jonka odotetaan vaativan antineoplastista hoitoa 5 vuoden sisällä geneettisesti korjattujen solujen infuusion jälkeen (jos antineoplastinen hoito on saatu päätökseen, voidaan ottaa mukaan henkilö, jolla on ollut DFSP).
   • Näyttöä DFSP:stä odotetaan rajoittavan elämää 5 vuoden sisällä geneettisesti korjattujen solujen infuusion jälkeen.
10. Tunnettu herkkyys busulfaanille.

11. Tartuntataudin vahvistus deoksiribonukleiinihapon (DNA) polymeraasiketjureaktiolla (PCR) positiivisella arviointihetkellä seuraavien seikkojen osalta:

    • HIV-1,
    • B-hepatiitti,
    • Parvovirus B19.
12. Tutkittava on raskaana tai hänellä on vakava synnynnäinen poikkeama.
13. Vaatii todennäköisesti hoitoa tutkimuksen aikana lääkkeillä, joita tutkimusprotokolla ei salli.
14. Potilas on aiemmin saanut muunlaista geeniterapiaa.