Autologiczne zmobilizowane krwiotwórcze komórki macierzyste i progenitorowe CD34+ krwi obwodowej (HSPC) transdukowane czynnikiem elongacyjnym Krótki promotor alfa (EFS) - gen deaminazy adenozyny (ADA) (EFS-ADA) Wektor lentiwirusowy dla ciężkiego złożonego niedoboru odporności deaminazy adenozyny (ADA SCID)

Kryteria przyjęcia:

Wszystkie przedmioty muszą spełniać następujące kryteria, aby zostać uwzględnione w badaniu:

1. Dostarczenie pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem. W przypadku tego badania zgoda musi być przedstawiona przez rodziców/opiekunów prawnych oraz, w stosownych przypadkach zgodnie z lokalnymi przepisami, podpisana zgoda dziecka,
2. Pacjenci w wieku ≥30 dni,

3. Z rozpoznaniem ADA-SCID na podstawie:

   Dowód niedoboru ADA, zdefiniowany jako:

   ja. Zmniejszona aktywność enzymatyczna ADA w erytrocytach, leukocytach, fibroblastach skóry lub w hodowanych komórkach płodowych do poziomów zgodnych z ADA-SCID, jak określono w laboratorium referencyjnym, lub ii. Zidentyfikowane mutacje w allelach ADA odpowiadające znacznemu zmniejszeniu aktywności ADA,

   Dowód ADA-SCID na podstawie:

   ja. Historia rodzinna krewnego pierwszego rzędu z niedoborem ADA oraz kliniczne i laboratoryjne dowody ciężkiego niedoboru odporności lub ii. Dowody na ciężki niedobór immunologiczny u pacjentów przed wdrożeniem terapii przywracającej odporność, na podstawie

   1. Limfopenia (bezwzględna liczba limfocytów (ALC) <400 komórek/ml) LUB brak lub mała liczba limfocytów T (bezwzględna liczba CD3+ <300 komórek/ml) lub
   2. Poważnie obniżone odpowiedzi blastogenne limfocytów T na fitohemaglutyninę (albo <10% dolnej granicy normy dla laboratorium diagnostycznego, albo <10% odpowiedzi normalnej kontroli dnia lub wskaźnika stymulacji <10), lub
   3. Identyfikacja SCID za pomocą badań przesiewowych noworodków ujawniających niskie poziomy kręgów wycięcia receptora limfocytów T (TREC).
4. Niekwalifikujący się do dopasowanego rodzinnego allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego (BM), definiowany jako brak kwalifikującego się medycznie rodzeństwa lub dawcy rodzinnego identycznego HLA, z normalną funkcją immunologiczną, który mógłby służyć jako allogeniczny dawca szpiku kostnego.
5. Kobiety w wieku rozrodczym będą zobowiązane do przedstawienia negatywnego testu ciążowego na 30 dni przed Wizytą 2.
6. Uczestnicy i ich rodzice/opiekunowie prawni muszą być chętni i zdolni do przestrzegania ograniczeń badania i pozostania w klinice przez wymagany czas w okresie badania oraz chętni do powrotu do kliniki w celu dalszej oceny, jak określono w protokole.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie będą kwalifikować się do badania, jeśli zostanie spełnione którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Nie kwalifikuje się do autologicznego HSCT zgodnie z kryteriami ośrodka klinicznego
2. Inne stany, które w opinii Głównego Badacza i/lub Współbadaczy są przeciwwskazaniami do mobilizacji krwi obwodowej lub procesu leukaferezy, podania busulfanu i infuzji transdukowanych komórek lub które wskazują na niezdolność uczestnika lub jego rodzica/ opiekuna prawnego do przestrzegania protokołu

3. Nieprawidłowość hematologiczna, zdefiniowana jako:

   • niedokrwistość (Hb <8,0 g/dl).
   • Neutropenia (ANC <500/mm3). Uwaga: ANC <500 z brakiem zespołu mielodysplastycznego w aspiracie szpiku kostnego i biopsji oraz prawidłowe wyniki cytogenetyczne szpiku są dopuszczalne.
   • Małopłytkowość (liczba płytek krwi <50 000/mm3 w każdym wieku).
   • Czas protrombinowy lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >2 x górna granica normy (GGN) (pacjenci z dającym się skorygować niedoborem kontrolowanym lekami nie będą wykluczeni).
   • Nieprawidłowości cytogenetyczne krwi obwodowej lub szpiku kostnego lub płynu owodniowego (jeśli są dostępne).
   • Wcześniejsze allogeniczne HSCT z kondycjonowaniem cytoredukcyjnym.

4. Nieprawidłowość płuc, zdefiniowana jako:

   • Spoczynkowe nasycenie O2 mierzone pulsoksymetrią <90% w powietrzu pokojowym.
   • RTG klatki piersiowej wskazujące na aktywną lub postępującą chorobę płuc. Uwaga: RTG klatki piersiowej wskazujące na pozostałe objawy leczonego zapalenia płuc jest dopuszczalne.

5. Nieprawidłowość serca, zdefiniowana jako:

   • Nieprawidłowe EKG wskazujące na patologię serca.
   • Nieskorygowana wrodzona wada serca z objawami klinicznymi.
   • Czynna choroba serca, w tym kliniczne objawy zastoinowej niewydolności serca, sinica, niedociśnienie.
   • Słaba czynność serca, o czym świadczy frakcja wyrzutowa lewej komory <40% w badaniu echokardiograficznym.

6. Nieprawidłowość neurologiczna, zdefiniowana jako:

   • Znacząca nieprawidłowość neurologiczna ujawniona podczas badania.
   • Niekontrolowane zaburzenie napadowe.

7. Nieprawidłowość nerek, zdefiniowana jako:

   • Niewydolność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,2 mg/dl (106 µmol/l) lub białkomocz ≥3+.
   • Nieprawidłowe stężenie sodu, potasu, wapnia, magnezu lub fosforanów w surowicy >2 x GGN.

8. Zaburzenia czynności wątroby/żołądka, zdefiniowane jako:

   • Transaminazy w surowicy >5 x GGN.
   • Stężenie bilirubiny w surowicy >2 x GGN.
   • Stężenie glukozy w surowicy >1,5 x GGN.

9. Choroba onkologiczna, zdefiniowana jako:

   • Dowody na aktywną chorobę nowotworową inną niż guzkowaty włókniakomięsak skóry (DFSP).
   • Oczekuje się, że DFSP będzie wymagać leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 5 lat po infuzji genetycznie skorygowanych komórek (jeśli terapia przeciwnowotworowa została zakończona, można uwzględnić pacjenta z DFSP w wywiadzie).
   • Oczekuje się, że dowody na DFSP będą ograniczać życie w ciągu 5 lat po infuzji genetycznie skorygowanych komórek.
10. Znana wrażliwość na busulfan.

11. Potwierdzenie choroby zakaźnej przez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) dodatnią w momencie oceny dla następujących elementów:

    • HIV-1,
    • Zapalenie wątroby typu B,
    • Parwowiroza B19.
12. Pacjentka jest w ciąży lub ma poważną wadę wrodzoną.
13. Prawdopodobnie będzie wymagać leczenia podczas badania lekami, które nie są dozwolone w protokole badania.
14. Osobnik otrzymał wcześniej inną formę terapii genowej.