Autologt mobiliserat perifert blod CD34+ hematopoetiska stam- och progenitorceller (HSPC) transducerade med förlängningsfaktorn Alpha Short Promoter (EFS) - Adenosindeaminas (ADA) gen (EFS-ADA) Lentiviral vektor för adenosindeaminas allvarlig kombinerad brist på immunbrist (AD-immunbrist)

Inklusionskriterier:

Alla ämnen måste uppfylla följande kriterier för att inkluderas i studien:

1. Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke före eventuella studierelaterade procedurer. I denna studie måste samtycke lämnas av föräldrarna/vårdnadshavare och, i förekommande fall enligt lokala lagar, ett undertecknat samtycke från barnet,
2. Försökspersoner ≥30 dagar gamla,

3. Med en diagnos av ADA-SCID baserad på:

   Bevis på ADA-brist, definierat som:

   i. Minskad ADA-enzymatisk aktivitet i erytrocyter, leukocyter, hudfibroblaster eller i odlade fosterceller till nivåer som överensstämmer med ADA-SCID som bestämts av referenslaboratoriet, eller ii. Identifierade mutationer i ADA-alleler överensstämmer med en kraftig minskning av ADA-aktivitet,

   Bevis för ADA-SCID baserat på antingen:

   i. Familjehistoria för en första ordningens släkting med ADA-brist och kliniska och laboratoriebevis på allvarlig immunologisk brist, eller ii. Bevis på allvarlig immunologisk brist hos försökspersoner före påbörjandet av immunrestorativ terapi, baserat på

   1. Lymfopeni (absolut lymfocytantal (ALC) <400 celler/mL) ELLER frånvaro eller lågt antal T-celler (absolut CD3+-antal < 300 celler/ml), eller
   2. Allvarligt minskade T-lymfocytblastogena svar på fytohemagglutinin (antingen <10 % av den nedre gränsen för normala kontroller för det diagnostiska laboratoriet, eller <10 % av svaret för dagens normala kontroll, eller stimuleringsindex <10), eller
   3. Identifiering av SCID genom neonatal screening som avslöjar låga T-cellreceptorexcisionscirklar (TREC) nivåer.
4. Ej kvalificerad för matchad familjeallogen benmärgstransplantation (BM), definierad som frånvaron av ett medicinskt kvalificerat HLA-identiskt syskon eller familjedonator, med normal immunfunktion, som skulle kunna fungera som en allogen benmärgsdonator.
5. Kvinnor i fertil ålder måste lämna ett negativt graviditetstest 30 dagar före besök 2.
6. Försökspersoner och deras föräldrar/vårdnadshavare måste vara villiga och kunna följa studierestriktioner och stanna kvar på kliniken under den tid som krävs under studieperioden och villiga att återvända till kliniken för uppföljningsutvärderingen enligt protokollet.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner kommer inte att vara berättigade till studien om något av följande kriterier är uppfyllt:

1. Ej kvalificerad för autolog HSCT enligt kriterierna för klinisk plats
2. Andra tillstånd som enligt huvudutredaren och/eller medutredarnas åsikt kontraindikerar mobilisering av perifert blod eller leukaferesprocess, administrering av busulfan och infusion av transducerade celler, eller som indikerar oförmåga hos patienten eller patientens förälder/ förmyndare att följa protokollet

3. Hematologisk abnormitet, definierad som:

   • Anemi (Hb <8,0 g/dl).
   • Neutropeni (ANC <500/mm3). Notera: ANC <500 med frånvaro av myelodysplastiskt syndrom på benmärgsaspirat och biopsi och normal märgcytogenetik är acceptabla för berättigande.
   • Trombocytopeni (trombocytantal <50 000/mm3, oavsett ålder).
   • Protrombintid eller internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) >2 x övre normalgräns (ULN) (försökspersoner med en korrigerbar brist som kontrolleras med medicin kommer inte att uteslutas).
   • Cytogenetiska avvikelser på perifert blod eller benmärg eller fostervatten (om tillgängligt).
   • Tidigare allogen HSCT med cytoreduktiv konditionering.

4. Pulmonell abnormitet, definierad som:

   • Vilande O2-mättnad genom pulsoximetri <90 % på rumsluft.
   • Bröströntgen som indikerar aktiv eller progressiv lungsjukdom. Obs: Röntgen av thorax som indikerar kvarvarande tecken på behandlad pneumonit är acceptabelt för kvalificering.

5. Hjärtavvikelse, definierad som:

   • Onormalt EKG som indikerar hjärtpatologi.
   • Okorrigerad medfödd hjärtmissbildning med kliniska symtom.
   • Aktiv hjärtsjukdom, inklusive kliniska tecken på kronisk hjärtsvikt, cyanos, hypotoni.
   • Dålig hjärtfunktion som framgår av vänsterkammars ejektionsfraktion <40 % på ekokardiogram.

6. Neurologisk abnormitet, definierad som:

   • Signifikant neurologisk abnormitet avslöjad vid undersökning.
   • Okontrollerad anfallsstörning.

7. Renal abnormitet, definierad som:

   • Njurinsufficiens: serumkreatinin ≥1,2 mg/dl (106 µmol/L), eller ≥3+ proteinuri.
   • Onormala nivåer av natrium, kalium, kalcium, magnesium eller fosfat i serum vid >2 x ULN.

8. Lever/gastrointestinal abnormitet, definierad som:

   • Serumtransaminaser >5 x ULN.
   • Serumbilirubin >2 x ULN.
   • Serumglukos >1,5 x ULN.

9. Onkologisk sjukdom, definierad som:

   • Bevis på aktiv malign sjukdom annan än dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
   • Bevis på DFSP förväntas kräva antineoplastisk terapi inom 5 år efter infusionen av genetiskt korrigerade celler (om antineoplastisk terapi har avslutats kan en patient med en historia av DFSP inkluderas).
   • Bevis på DFSP förväntas vara livsbegränsande inom 5 år efter infusionen av genetiskt korrigerade celler.
10. Känd känslighet för Busulfan.

11. Bekräftelse av en infektionssjukdom med deoxiribonukleinsyra (DNA) polymeraskedjereaktion (PCR) positiv vid tidpunkten för bedömningen för följande:

    • HIV-1,
    • Hepatit B,
    • Parvovirus B19.
12. Personen är gravid eller har en stor medfödd anomali.
13. Kommer sannolikt att kräva behandling under studien med läkemedel som inte är tillåtna enligt studieprotokollet.
14. Ämnet har tidigare fått en annan form av genterapi.