Autologt mobilisert perifert blod CD34+ hematopoietiske stam- og stamceller (HSPC) transdusert med forlengelsesfaktoren Alpha Short Promoter (EFS) - Adenosindeaminase (ADA) gen (EFS-ADA) Lentiviral vektor for adenosindeaminase alvorlig kombinert immundefekt (AD-immunsvikt)

Inklusjonskriterier:

Alle emner må oppfylle følgende kriterier for å bli inkludert i studien:

1. Utlevering av skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer. I denne studien må samtykke gis av foreldre/foresatte og, der det er aktuelt i henhold til lokale lover, et signert samtykke fra barnet,
2. Forsøkspersoner ≥30 dager gamle,

3. Med en diagnose av ADA-SCID basert på:

   Bevis på ADA-mangel, definert som:

   Jeg. Redusert ADA-enzymatisk aktivitet i erytrocytter, leukocytter, hudfibroblaster eller i dyrkede føtale celler til nivåer i samsvar med ADA-SCID som bestemt av referanselaboratoriet, eller ii. Identifiserte mutasjoner i ADA-alleler i samsvar med en alvorlig reduksjon i ADA-aktivitet,

   Bevis for ADA-SCID basert på enten:

   Jeg. Familiehistorie til en førsteordens slektning med ADA-mangel og kliniske og laboratoriemessige bevis på alvorlig immunologisk mangel, eller ii. Bevis på alvorlig immunologisk mangel hos forsøkspersoner før institusjon av immunrestorativ terapi, basert på

   1. Lymfopeni (absolutt antall lymfocytter (ALC) <400 celler/ml) ELLER fravær eller lavt antall T-celler (absolutt antall CD3+ < 300 celler/ml), eller
   2. Alvorlig redusert T-lymfocytt-blastogene respons på fytohemagglutinin (enten <10 % av nedre grense for normale kontroller for det diagnostiske laboratoriet, eller <10 % av responsen til dagens normale kontroll, eller stimuleringsindeks <10), eller
   3. Identifikasjon av SCID ved neonatal screening som avslører lave T-cellereseptoreksisjonssirkler (TREC) nivåer.
4. Ikke kvalifisert for matchet familie allogen benmarg (BM) transplantasjon, definert som fravær av en medisinsk kvalifisert HLA-identisk søsken eller familiedonor, med normal immunfunksjon, som kan tjene som en allogen benmargsdonor.
5. Kvinner i fertil alder vil bli pålagt å gi en negativ graviditetstest 30 dager før besøk 2.
6. Forsøkspersonene og deres foreldre/foresatte må være villige og i stand til å overholde studierestriksjoner og forbli på klinikken i den nødvendige varigheten i løpet av studieperioden og villige til å returnere til klinikken for oppfølgingsevaluering som spesifisert i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Emner vil ikke være kvalifisert for studien hvis noen av følgende kriterier er oppfylt:

1. Ikke kvalifisert for autolog HSCT i henhold til kriterier for klinisk sted
2. Andre tilstander som etter hovedetterforskerens og/eller medetterforskernes mening kontraindiserer mobilisering av perifert blod eller leukafereseprosessen, administrering av busulfan og infusjon av transduserte celler, eller som indikerer manglende evne hos forsøkspersonen eller forsøkspersonens forelder/ verge for å overholde protokollen

3. Hematologisk abnormitet, definert som:

   • Anemi (Hb <8,0 g/dl).
   • Nøytropeni (ANC <500/mm3). Merk: ANC <500 med fravær av myelodysplastisk syndrom på benmargsaspirat og biopsi og normal margcytogenetikk er akseptable for kvalifisering.
   • Trombocytopeni (blodplateantall <50 000/mm3, uansett alder).
   • Protrombintid eller internasjonal normalisert ratio (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) >2 x øvre normalgrense (ULN) (pasienter med en korrigerbar mangel kontrollert på medisiner vil ikke bli ekskludert).
   • Cytogenetiske abnormiteter på perifert blod eller benmarg eller fostervann (hvis tilgjengelig).
   • Tidligere allogen HSCT med cytoreduktiv kondisjonering.

4. Pulmonal abnormitet, definert som:

   • Hvilende O2-metning ved pulsoksymetri <90 % på romluft.
   • Røntgen thorax som indikerer aktiv eller progressiv lungesykdom. Merk: Røntgen thorax som indikerer gjenværende tegn på behandlet lungebetennelse er akseptabelt for kvalifisering.

5. Hjerteabnormitet, definert som:

   • Unormalt EKG som indikerer hjertepatologi.
   • Ukorrigert medfødt hjertemisdannelse med kliniske symptomer.
   • Aktiv hjertesykdom, inkludert kliniske bevis på kongestiv hjertesvikt, cyanose, hypotensjon.
   • Dårlig hjertefunksjon som påvist ved venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <40 % på ekkokardiogram.

6. Nevrologisk abnormitet, definert som:

   • Signifikant nevrologisk abnormitet avdekket ved undersøkelse.
   • Ukontrollert anfallsforstyrrelse.

7. Nyreabnormitet, definert som:

   • Nyreinsuffisiens: serumkreatinin ≥1,2 mg/dl (106 µmol/L), eller ≥3+ proteinuri.
   • Unormale serumnivåer av natrium, kalium, kalsium, magnesium eller fosfat ved >2 x ULN.

8. Hepatisk/gastrointestinal abnormitet, definert som:

   • Serumtransaminaser >5 x ULN.
   • Serumbilirubin >2 x ULN.
   • Serumglukose >1,5 x ULN.

9. Onkologisk sykdom, definert som:

   • Bevis for aktiv ondartet sykdom annen enn dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
   • Bevis på DFSP som forventes å kreve antineoplastisk behandling innen 5 år etter infusjon av genetisk korrigerte celler (hvis antineoplastisk behandling er fullført, kan en person med en historie med DFSP inkluderes).
   • Bevis på DFSP forventes å være livsbegrensende innen 5 år etter infusjon av genetisk korrigerte celler.
10. Kjent følsomhet for Busulfan.

11. Bekreftelse av en infeksjonssykdom med deoksyribonukleinsyre (DNA) polymerasekjedereaksjon (PCR) positiv ved vurderingstidspunktet for følgende:

    • HIV-1,
    • Hepatitt B,
    • Parvovirus B19.
12. Personen er gravid eller har en stor medfødt anomali.
13. Vil sannsynligvis kreve behandling under studien med legemidler som ikke er tillatt i studieprotokollen.
14. Faget har tidligere fått en annen form for genterapi.