Autologes mobilisiertes peripheres Blut CD34+ hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC), transduziert mit dem Elongation Factor Alpha Short Promoter (EFS) - Adenosindeaminase (ADA)-Gen (EFS-ADA) Lentiviraler Vektor für Adenosindeaminase Severe Combined Immune Deficiency (ADA SCID)

Einschlusskriterien:

Alle Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienbezogenen Verfahren. In dieser Studie muss die Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten und, sofern gemäß den örtlichen Gesetzen anwendbar, eine unterschriebene Zustimmung des Kindes vorliegen,
2. Probanden ≥ 30 Tage alt,

3. Mit einer Diagnose von ADA-SCID basierend auf:

   Nachweis eines ADA-Mangels, definiert als:

   ich. Verringerte enzymatische ADA-Aktivität in Erythrozyten, Leukozyten, Hautfibroblasten oder in kultivierten fötalen Zellen auf Werte, die mit ADA-SCID übereinstimmen, wie vom Referenzlabor bestimmt, oder ii. Identifizierte Mutationen in ADA-Allelen, die mit einer starken Verringerung der ADA-Aktivität übereinstimmen,

   Nachweis von ADA-SCID basierend auf:

   ich. Familienanamnese eines Verwandten ersten Grades mit ADA-Mangel und klinischen und Labornachweisen eines schweren immunologischen Mangels oder ii. Nachweis eines schweren immunologischen Mangels bei Probanden vor Beginn der immunwiederherstellenden Therapie, basierend auf

   1. Lymphopenie (absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 400 Zellen/ml) ODER Fehlen oder geringe Anzahl von T-Zellen (absolute CD3+-Zahl < 300 Zellen/ml) oder
   2. Stark verminderte blastogene Reaktion der T-Lymphozyten auf Phytohämagglutinin (entweder < 10 % der Untergrenze der normalen Kontrollen für das diagnostische Labor oder < 10 % der Reaktion der normalen Kontrolle des Tages oder Stimulationsindex < 10) oder
   3. Identifizierung von SCID durch neonatales Screening, das niedrige T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreise (TREC) zeigt.
4. Nicht geeignet für eine allogene Knochenmarktransplantation (BM) einer passenden Familie, definiert als das Fehlen eines medizinisch geeigneten HLA-identischen Geschwister- oder Familienspenders mit normaler Immunfunktion, der als allogener Knochenmarkspender dienen könnte.
5. Frauen im gebärfähigen Alter müssen 30 Tage vor Besuch 2 einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen.
6. Die Probanden und ihre Eltern / Erziehungsberechtigten müssen bereit und in der Lage sein, die Studienbeschränkungen einzuhalten und während des Studienzeitraums für die erforderliche Dauer in der Klinik zu bleiben, und bereit sein, zur Nachuntersuchung in die Klinik zurückzukehren, wie im Protokoll angegeben.

Ausschlusskriterien:

Probanden sind nicht für die Studie geeignet, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

1. Nicht geeignet für autologe HSCT gemäß den Kriterien des klinischen Standorts
2. Andere Zustände, die nach Meinung des Hauptprüfarztes und/oder der Co-Prüfärzte die Mobilisierung von peripherem Blut oder den Leukaphereseprozess, die Verabreichung von Busulfan und die Infusion von transduzierten Zellen kontraindizieren oder die auf eine Unfähigkeit des Patienten oder des Elternteils/ Erziehungsberechtigter zur Einhaltung des Protokolls

3. Hämatologische Anomalie, definiert als:

   • Anämie (Hb <8,0 g/dl).
   • Neutropenie (ANC <500/mm3). Hinweis: ANC <500 ohne myelodysplastisches Syndrom bei Knochenmarksaspirat und -biopsie und normaler Markzytogenetik sind für die Eignung akzeptabel.
   • Thrombozytopenie (Blutplättchenzahl <50.000/mm3, in jedem Alter).
   • Prothrombinzeit oder international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit einem korrigierbaren Mangel, der durch Medikamente kontrolliert wird, werden nicht ausgeschlossen).
   • Zytogenetische Anomalien im peripheren Blut oder Knochenmark oder Fruchtwasser (falls verfügbar).
   • Vorherige allogene HSCT mit zytoreduktiver Konditionierung.

4. Lungenanomalie, definiert als:

   • O2-Sättigung in Ruhe durch Pulsoximetrie < 90 % an Raumluft.
   • Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die auf eine aktive oder fortschreitende Lungenerkrankung hinweist. Hinweis: Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die Restzeichen einer behandelten Pneumonitis anzeigt, ist für die Eignung akzeptabel.

5. Herzanomalie, definiert als:

   • Abnormales EKG, das auf eine Herzpathologie hinweist.
   • Unkorrigierte angeborene Herzfehlbildung mit klinischen Symptomen.
   • Aktive Herzerkrankung, einschließlich klinischer Anzeichen von dekompensierter Herzinsuffizienz, Zyanose, Hypotonie.
   • Schlechte Herzfunktion, nachgewiesen durch linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 % im Echokardiogramm.

6. Neurologische Anomalie, definiert als:

   • Signifikante neurologische Anomalie, die durch Untersuchung festgestellt wurde.
   • Unkontrollierte Anfallsleiden.

7. Nierenanomalie, definiert als:

   • Niereninsuffizienz: Serumkreatinin ≥1,2 mg/dl (106 µmol/l) oder ≥3+ Proteinurie.
   • Abnorme Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Phosphatspiegel im Serum bei >2 x ULN.

8. Leber-/gastrointestinale Anomalien, definiert als:

   • Serumtransaminasen >5 x ULN.
   • Serumbilirubin > 2 x ULN.
   • Serumglukose > 1,5 x ULN.

9. Onkologische Erkrankung, definiert als:

   • Nachweis einer anderen aktiven bösartigen Erkrankung als Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
   • Nachweis von DFSP, das voraussichtlich eine antineoplastische Therapie innerhalb von 5 Jahren nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen erfordert (wenn die antineoplastische Therapie abgeschlossen wurde, kann ein Proband mit einer Vorgeschichte von DFSP eingeschlossen werden).
   • Es wird erwartet, dass der Nachweis von DFSP innerhalb von 5 Jahren nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen lebenslimitierend ist.
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Busulfan.

11. Bestätigung einer Infektionskrankheit durch Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) positiv zum Zeitpunkt der Bewertung für Folgendes:

    • HIV-1,
    • Hepatitis B,
    • Parvovirus B19.
12. Das Subjekt ist schwanger oder hat eine größere angeborene Anomalie.
13. Wahrscheinlich ist während der Studie eine Behandlung mit Arzneimitteln erforderlich, die im Studienprotokoll nicht zugelassen sind.
14. Das Subjekt hat zuvor eine andere Form der Gentherapie erhalten.