Neinvazivní mozková stimulace pro pAD (pADmemory)

METODY A POSTUPY:

Materiály a metody vyšetřování budou následující:

• opakující se transkraniální magnetická stimulace (rTMS)
• Všeobecná neuropsychologická hodnotící baterie
• Dotazníky a škály
• Záznam elektroencefalogramu (EEG).
• Kombinovaný záznam EEG a jednopulzní TMS (TMS-EEG)

Budou použity různé stimulační protokoly rTMS:

1. rTMS: tento protokol spočívá v podání 1600 pulzů při 20 Hz, střídání 2 s stimulace a 28 sekund pauzy. rTMS bude aplikován na levý dorzolaterální prefrontální kortex (levý DLPFC). Cívka bude umístěna na pozici EEG 10-20 International System elektrody F3. Intenzita stimulace bude v klidu rovna 100 % prahové hodnoty motoru. rTMS bude dodáván prostřednictvím magnetického stimulátoru Medtronic-Magpro a 70mm osmičkové cívky.
2. předstíraná rTMS: pokud jde o protokol, který zahrnuje aplikaci předstírané/placebové stimulace, rTMS se podá přiložením kusu dřeva nebo plastu o tloušťce asi 30 mm na cívku, což je vzdálenost, která zajišťuje, že magnetický puls nebude dosáhnout mozkové kůry a postaveny tak, aby vypadaly jako nedílná součást aparátu.

Všechny parametry stimulace jsou v souladu s bezpečnostními směrnicemi pro aplikaci rTMS.

Neuropsychologické a psychologické vyšetření:

Všichni pacienti podstoupí neuropsychologické vyšetření před zahájením léčby (výchozí hodnota = t0 = 1. týden), na konci fáze rTMS (t1 = 4. týden), po 3 měsících (t2 = 16. týden) a po 6 měsících (t3 = 28. týden) od začátku.

Následné vyhodnocení po ukončení léčby umožní ověřit dlouhodobé účinky.

Očekává se možný "praktický efekt" vyplývající z častého a těsného provádění neuropsychologických testů a bude zvažován při analýze dat, jako ve všech experimentálních protokolech tohoto typu. Účinek praxe je společným faktorem pro všechny experimentální skupiny a nemá vliv na hodnocení účinnosti léčby.

Záznam dat TMS-EEG: EEG bude pořízeno ze 64 slinutých Ag / AgCl elektrod umístěných na pokožce hlavy v souladu s mezinárodním systémem 10-20 prostřednictvím systému akvizice EEG kompatibilního s TMS. Signál EEG bude získáván pomocí horní propusti při 0,01 Hz, dolní propusti při 1000 Hz a vzorkovací frekvenci 5000 Hz. Impedance elektrod bude udržována pod 5 kΩ.

TMS-EEG koregistrace bude spočívat v podání 180 pulzů na cílovou oblast stimulovanou v aplikační fázi protokolu (levý DLPFC), s náhodným interstimulačním intervalem 2-3 s. Jediný puls rTMS bude vydán prostřednictvím magnetického stimulátoru Magstim Rapid2 (Magstim, Whitland, Velká Británie) a 70mm cívky s osmičkovou hlavou.

V první relaci se pomocí softwaru rt-TEP určí stimulační aktivní bod, orientace cívky a intenzita TMS. Konkrétně budou jednotlivá stimulační místa (nad levým DLPFC) určena na základě vyhodnocené amplitudy, morfologie a topografie průměrné EEG odpovědi, podle indikací vývojáře softwaru (na základě 20-ti zkušebních průměrných odpovědí EEG na TMS, vyšetřovatelé se zaměří na pro amplitudu od vrcholu k vrcholu blízko Vpp > 10 µV, na počátku 10-50 ms komponenty v EEG kanálech umístěných pod TMS cívkou, přičemž se co nejvíce vyhýbá svalovým artefaktům otáčením cívky). Během všech záznamů TMS-EEG bude přes sluchátka přehráván maskovací zvuk založený na adaptabilní kontrole sluchu TMS -TAAC, aby se zabránilo sluchovým EEG reakcím vyvolaným výbojem cívky TMS.

Analýza dat zaznamenaných kombinovaným TMS-EEG umožní hloubkové hodnocení modulace kortikální aktivity vyvolané různými stimulačními protokoly (reálná nebo falešná rTMS) a zejména umožní prozkoumat kortikální excitabilitu a inhibici, konektivita kortiko-kortikální a vnitřní schopnost stimulovaných oblastí generovat oscilační aktivitu. Tato metoda poskytne unikátní měření lokální kortikální aktivity a efektivní kortikálno-kortikální konektivity.

STATISTICKÁ ANALÝZA:

Proměnné, které budou brány v úvahu pro analýzu neuropsychologických a neurofyziologických dat, jsou:

1. Stimulační účinek rTMS v průběhu času [Před léčbou (výchozí hodnota=t0=1. týden), na konci fáze rTMS (t1=4. týden), 3 měsíce po léčbě (t2=16. týden)]
2. typ stimulačního protokolu (skutečný nebo falešný rTMS); Experimentální design bude jak „uvnitř subjektů“ v rámci každé sledované proměnné (například zkoumání rozdílu mezi t1 a výchozí hodnotou pro vyhodnocení účinku stimulace rTMS), tak „mezi subjekty“, pokud jde o data mezi dvěma stimulačními protokoly ( například zkoumání rozdílu mezi skutečnou a falešnou rTMS stimulací).

Budou provedeny korelační analýzy, aby se zjistilo, které neuroplastické změny jsou spojeny se zlepšeným chováním.

Výpočet velikosti vzorku:

Primární výsledek pro výpočet velikosti vzorku byl definován jako účinek protokolu rTMS ve srovnání s placebem rTMS na skóre dosažené na konci léčby.

Vzhledem k hodnotě alfa 0,5 – 0,8 a síle 80 % – 95 % vyšetřovatelé odhadují, že počet pacientů, kteří mají být přijati, by měl být 14 – 16 pacientů na skupinu, zvýšený na 20 na skupinu, aby se vzal v úvahu možná míra odpadnutí 20 % (skutečná stimulace účastníků pAD vs. simulovaná stimulace).

Techniky poskytnuté pro zpracování dat: behaviorální a neurofyziologická data budou analyzována analýzou rozptylu (ANOVA) a posthoc srovnáním (t-test, kontrastní analýza).

Software pro statistické zpracování: Zpracování dat bude prováděno pomocí Matlab R2020b (The MathWorks, Massachusetts, USA) a interních skriptů založených na funkcích open-source toolboxu EEGLAB (https://sccn.ucsd.edu/eeglab/), Software SPSS a/nebo Statistica.

Etické úvahy a posouzení poměru rizika a přínosu:

Očekávané přínosy: Na základě předpokladů tohoto projektu by účastníci, kteří dostanou skutečnou rTMS, měli vykazovat klinickou odpověď na základě primárních cílových parametrů uvedených výše, lepší než u účastníků přiřazených k simulovanému rTMS protokolu. Studie by také měla poskytnout nepřímé vědecké/kognitivní přínosy, pokud jde o pokrok ve znalostech o vývoji léčby s prokázanou účinností ao mechanismech, které jsou základem Alzheimerovy demence.

Možná rizika:

Rizika představuje používání elektrozdravotnických prostředků, které však mají ES autorizaci pro použití u pacientů. Kromě toho budou zavedena všechna příslušná bezpečnostní opatření, jak uvádí mezinárodní vědecká komunita pro studie se stimulací mozku. Přestože se neočekávají žádné nežádoucí účinky, při dodržení mezinárodních směrnic pro bezpečné podávání TMS jsou výzkumníci zapojení do projektu schopni se vyrovnat s jakýmikoli vedlejšími účinky stimulace. Parametry stimulace zohledňují klinické cíle a bezpečnost účastníků. U EEG procedur je možné zarudnutí kůže bezprostředně pod elektrodami po abrazi z aplikace elektrovodivého gelu.

Všechny postupy předpokládané výzkumem budou prováděny s péčí o pacienta, přijetím všech nezbytných opatření, aby nevznikly žádné kritické problémy související se stresem nebo únavou.

Poměr rizika a přínosu:

V navrhované studii je poměr rizika a přínosu ve prospěch přínosu, pokud jde o zvýšení znalostí a očekávaný přímý přínos pro účastníky.

Podle klasifikace konsenzuálního dokumentu je tento protokol součástí studií třídy 2, které identifikují studie s nepřímým přínosem a středním rizikem: jedná se o studie s pacienty, kde je klinický přínos spekulativní, ale z nichž by mohla pocházet důležitá data pro vývoj účinných léčebných postupů.

Etická hlediska:

Na konci studie nebudou pacienti informováni o léčebném protokolu, ke kterému byli zařazeni, ale o celkových výsledcích studie, přičemž obdrží zprávu obsahující shrnutí výsledků dosažených v rámci projektu.

Informovaný souhlas:

Účast ve studii je dobrovolná: každý subjekt obdrží explicitní informace o povaze projektu a před zařazením do studie bude muset podepsat písemný souhlas. Účastníci mohou svůj souhlas s účastí kdykoli odvolat, a to bez jakýchkoli následků a bez poskytnutí vysvětlení.

Ukládání a zpracování dat:

Údaje budou chráněny a anonymizovány podle aktuálních postupů. Veškeré identifikační údaje budou v rámci databáze šifrovány a subjekty budou identifikovány kódem. Vzhledem k povaze studie je však nutné uchovávat údaje týkající se identifikace účastníků z důvodu následných hodnocení. Přístup k databázi obsahující shromážděná data a výsledky bude vyhrazen pouze výzkumníkům zapojeným do projektu. Citlivá data a všechna papírová data budou uchovávána pod zámkem v CERiN (laboratoř TMS-EEG). Vedoucí výzkumu bude také odpovědný za vhodné uchování těchto dat. Protože tato studie zahrnuje experimentální data, budou experimentální data později publikována a sdílena jako agregovaná data s národními a mezinárodními vědeckými komunitami.