Nichtinvasive Hirnstimulation bei pAD (pADmemory)

METHODEN UND VERFAHREN:

Materialien und Methoden der Untersuchung werden die folgenden sein:

• repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS)
• Eine allgemeine neuropsychologische Bewertungsbatterie
• Fragebögen und Skalen
• Aufzeichnung des Elektroenzephalogramms (EEG).
• Kombinierte EEG-Aufzeichnung und Einzelpuls-TMS (TMS-EEG)

Es werden verschiedene rTMS-Stimulationsprotokolle angewendet:

1. rTMS: Dieses Protokoll besteht aus der Verabreichung von 1600 Impulsen bei 20 Hz, abwechselnd 2 s Stimulation und 28 Sekunden Pause. rTMS wird über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (linker DLPFC) angewendet. Die Spule wird an der EEG 10-20 International System-Position der F3-Elektrode platziert. Die Stimulationsintensität entspricht 100 % des motorischen Schwellenwerts im Ruhezustand. rTMS wird über einen Magnetstimulator von Medtronic-Magpro und eine 70-mm-Achterspule verabreicht.
2. Schein-rTMS: Wie bei dem Protokoll, das die Anwendung einer Schein-/Placebo-Stimulation beinhaltet, wird die rTMS verabreicht, indem ein etwa 30 mm dickes Stück Holz oder Kunststoff auf die Spule aufgebracht wird, ein Abstand, der sicherstellt, dass der magnetische Impuls dies nicht tut den Kortex erreichen und so gebaut werden, dass sie als integraler Bestandteil des Apparats erscheinen.

Alle Stimulationsparameter entsprechen den Sicherheitsrichtlinien für die Anwendung von rTMS.

Neuropsychologische und psychologische Evaluation:

Alle Patienten werden vor Beginn der Behandlung (Baseline=t0=Woche 1), am Ende der rTMS-Phase (t1=Woche 4), nach 3 Monaten (t2=Woche 16) und nach 6 Monaten (t3 =Woche 28) von Anfang an.

Die Nachuntersuchung nach Beendigung der Behandlung ermöglicht die Überprüfung der Langzeitwirkung.

Ein möglicher „Übungseffekt“ durch die häufige und engmaschige Durchführung neuropsychologischer Tests wird erwartet und wie bei allen Versuchsprotokollen dieser Art in der Datenanalyse berücksichtigt. Der Übungseffekt ist ein gemeinsamer Faktor für alle Versuchsgruppen und hat keinen Einfluss auf die Bewertung der Behandlungseffektivität.

TMS-EEG-Datenaufzeichnung: Das EEG wird von 64 gesinterten Ag / AgCl-Elektroden erfasst, die gemäß dem internationalen 10-20-System durch ein mit TMS kompatibles EEG-Erfassungssystem auf der Kopfhaut platziert werden. Das EEG-Signal wird mit einem Hochpassfilter bei 0,01 Hz, einem Tiefpassfilter bei 1000 Hz und einer Abtastfrequenz von 5000 Hz erfasst. Die Impedanz der Elektroden wird unter 5 kΩ gehalten.

Die TMS-EEG-Koregistrierung besteht aus der Verabreichung von 180 Impulsen auf das Zielgebiet, das in der Anwendungsphase des Protokolls (linker DLPFC) stimuliert wurde, mit einem zufälligen Intervall zwischen den Stimuli von 2-3 s. Der rTMS-Einzelimpuls wird über einen Magnetstimulator Magstim Rapid2 (Magstim, Whitland, UK) und eine 70-mm-Achterspule abgegeben.

In der ersten Sitzung werden der Stimulations-Hotspot, die Spulenausrichtung und die TMS-Intensität mit der rt-TEP-Software festgelegt. Insbesondere werden einzelne Stimulationsstellen (über dem linken DLPFC) basierend auf der bewerteten Amplitude, Morphologie und Topographie der durchschnittlichen EEG-Reaktion gemäß den Angaben des Softwareentwicklers bestimmt (basierend auf den durchschnittlichen EEG-Reaktionen von 20 Versuchen auf TMS werden die Ermittler nachsehen für eine Spitze-zu-Spitze-Amplitude nahe Vpp > 10 µV, in den frühen 10-50 ms Komponenten in den EEG-Kanälen, die sich unter der TMS-Spule befinden, wobei die Muskelartefakte so weit wie möglich durch Drehen der Spule vermieden werden). Während aller TMS-EEG-Aufzeichnungen wird ein maskierender Ton, basierend auf der TMS Adaptable Auditory Control – TAAC, über Kopfhörer abgespielt, um auditive EEG-Reaktionen zu vermeiden, die durch die TMS-Spulenentladung hervorgerufen werden.

Die Analyse der vom kombinierten TMS-EEG aufgezeichneten Daten ermöglicht eine eingehende Bewertung der Modulation der kortikalen Aktivität, die durch die verschiedenen Stimulationsprotokolle (echte oder Schein-rTMS) induziert wird, und ermöglicht insbesondere die Untersuchung der kortikalen Erregbarkeit und Inhibition, kortiko-kortikale Konnektivität und die intrinsische Fähigkeit der stimulierten Bereiche, oszillierende Aktivität zu erzeugen. Diese Methode liefert ein einzigartiges Maß für die lokale kortikale Aktivität und die effektive kortikale-kortikale Konnektivität.

STATISTISCHE ANALYSE:

Die Variablen, die für die Analyse neuropsychologischer und neurophysiologischer Daten berücksichtigt werden, sind:

1. rTMS-Stimulationseffekt im Zeitverlauf [vor der Behandlung (Baseline=t0=Woche 1), am Ende der rTMS-Phase (t1=Woche 4), 3 Monate nach der Behandlung (t2=Woche 16)]
2. Art des Stimulationsprotokolls (echte oder Schein-rTMS); Das experimentelle Design wird sowohl „innerhalb der Probanden“ innerhalb jeder interessierenden Variablen (z. B. Untersuchung der Differenz zwischen t1 und der Grundlinie, um die Wirkung der rTMS-Stimulation zu bewerten) als auch „zwischen Probanden“ in Bezug auf die Daten zwischen den beiden Stimulationsprotokollen sein ( beispielsweise die Untersuchung des Unterschieds zwischen echter und Schein-rTMS-Stimulation).

Korrelationsanalysen werden durchgeführt, um zu identifizieren, welche neuroplastischen Veränderungen mit einer verbesserten Verhaltensleistung verbunden sind.

Berechnung der Stichprobengröße:

Der primäre Endpunkt für die Berechnung des Stichprobenumfangs wurde als Effekt des rTMS-Protokolls im Vergleich zu rTMS-Placebo auf den am Ende der Behandlung erreichten Score definiert.

Unter Berücksichtigung eines Alpha-Wertes von 0,5 - 0,8 und einer Power von 80 % - 95 % schätzen die Forscher, dass die Anzahl der zu rekrutierenden Patienten 14 - 16 Patienten pro Gruppe betragen sollte, erhöht auf 20 pro Gruppe, um a zu berücksichtigen mögliche Dropout-Rate von 20 % (pAD-Teilnehmer echte Stimulation vs. Schein-Stimulation).

Für die Datenverarbeitung bereitgestellte Techniken: Verhaltens- und neurophysiologische Daten werden durch Varianzanalyse (ANOVA) und Post-hoc-Vergleiche (t-Test, Kontrastanalyse) analysiert.

Statistische Verarbeitungssoftware: Die Datenverarbeitung erfolgt mit Matlab R2020b (The MathWorks, Massachusetts, USA) und eigenen Skripten basierend auf Funktionen der Open-Source-Toolbox EEGLAB (https://sccn.ucsd.edu/eeglab/), SPSS- und/oder Statistica-Software.

Ethische Überlegungen und Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses:

Erwarteter Nutzen: Basierend auf den Annahmen des vorliegenden Projekts sollten Teilnehmer, die eine echte rTMS erhalten, ein klinisches Ansprechen zeigen, basierend auf den oben gemeldeten primären Endpunkten, das den Teilnehmern überlegen ist, die dem Schein-rTMS-Protokoll zugewiesen wurden. Die Studie sollte auch indirekten wissenschaftlichen/kognitiven Nutzen bringen, indem das Wissen über die Entwicklung von Behandlungen mit nachgewiesener Wirksamkeit und über die der Alzheimer-Demenz zugrunde liegenden Mechanismen erweitert wird.

Mögliche Risiken:

Die Risiken ergeben sich aus der Verwendung von elektromedizinischen Geräten, die jedoch eine EG-Zulassung für den Einsatz am Patienten haben. Darüber hinaus werden alle geeigneten Sicherheitsmaßnahmen ergriffen, wie von der internationalen wissenschaftlichen Gemeinschaft für Studien mit Hirnstimulation angegeben. Obwohl keine unerwünschten Ereignisse zu erwarten sind, können die an dem Projekt beteiligten Forscher, wenn die internationalen Richtlinien für die sichere Verabreichung von TMS befolgt werden, mit allen Nebenwirkungen der Stimulation fertig werden. Die Stimulationsparameter berücksichtigen die klinischen Ziele und die Sicherheit der Teilnehmer. Bei EEG-Verfahren ist eine Hautrötung unmittelbar unter den Elektroden nach Abrieb durch das Auftragen des elektrisch leitfähigen Gels möglich.

Alle in der Forschung vorgesehenen Verfahren werden durchgeführt, indem der Patient betreut wird und alle erforderlichen Maßnahmen ergriffen werden, damit keine kritischen Probleme im Zusammenhang mit Stress oder Müdigkeit auftreten.

Risiko-Nutzen-Verhältnis:

In der vorgeschlagenen Studie steht das Risiko-Nutzen-Verhältnis zugunsten des Nutzens im Hinblick auf mehr Wissen und erwarteten direkten Nutzen für die Teilnehmer.

Nach der Einordnung eines Konsensuspapiers gehört dieses Protokoll zu Klasse-2-Studien, die Studien mit indirektem Nutzen und moderaten Risiken identifizieren: Das sind Studien mit Patienten, bei denen der klinische Nutzen spekulativ ist, aus denen aber wichtige Daten für die Entwicklung stammen könnten von wirksamen Behandlungen.

Ethische Überlegungen:

Am Ende der Studie werden die Patienten nicht über das ihnen zugewiesene Behandlungsprotokoll, sondern über die Gesamtergebnisse der Studie informiert und erhalten einen Bericht, der eine Zusammenfassung der durch das Projekt erzielten Ergebnisse enthält.

Einverständniserklärung:

Die Teilnahme an der Studie erfolgt auf freiwilliger Basis: Jeder Proband erhält explizite Informationen über die Art des Projekts und muss eine schriftliche Zustimmung unterzeichnen, bevor er aufgenommen werden kann. Teilnehmer können ihre Einwilligung zur Teilnahme jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Folgen widerrufen.

Datenspeicherung und -verarbeitung:

Die Daten werden gemäß den aktuellen Verfahren geschützt und anonymisiert. Alle Identifikationsdaten werden innerhalb der Datenbank verschlüsselt und die Probanden werden durch einen Code identifiziert. Die Art der Studie macht es jedoch erforderlich, die Daten zur Identifizierung der Teilnehmer aufgrund der Nachfolgeauswertungen zu pflegen. Der Zugriff auf die Datenbank mit den gesammelten Daten und Ergebnissen wird auf die am Projekt beteiligten Forscher beschränkt. Sensible Daten und alle Papierdaten werden bei CERiN (TMS-EEG-Labor) unter Verschluss gehalten. Der Forschungsmanager ist auch für die angemessene Aufbewahrung dieser Daten verantwortlich. Da es sich bei dieser Studie um experimentelle Daten handelt, werden die experimentellen Daten später veröffentlicht und als aggregierte Daten mit nationalen und internationalen wissenschaftlichen Gemeinschaften geteilt.