Non-invasiv hjernestimulation til pAD (pADmemory)

METODER OG PROCEDURER:

Materialer og metoder til undersøgelsen vil være følgende:

• gentagen transkraniel magnetisk stimulering (rTMS)
• Et generelt neuropsykologisk vurderingsbatteri
• Spørgeskemaer og skalaer
• Elektroencefalogram (EEG) optagelse
• Kombineret EEG-optagelse og enkeltpuls TMS (TMS-EEG)

Forskellige rTMS-stimuleringsprotokoller vil blive anvendt:

1. rTMS: denne protokol består i administration af 1600 pulser ved 20 Hz, alternerende 2 s stimulering og 28 sekunders pause. rTMS vil blive påført over venstre dorsolaterale præfrontale cortex (venstre DLPFC). Spolen vil blive placeret ved EEG 10-20 International System-positionen på F3-elektroden. Stimuleringsintensiteten vil være lig med 100 % af den motoriske tærskelværdi i hvile. rTMS vil blive leveret gennem en Medtronic-Magpro magnetisk stimulator og en 70 mm ottetalsspole.
2. sham rTMS: med hensyn til protokollen, der involverer anvendelsen af ​​sham/placebo-stimulering, vil rTMS blive administreret ved at påføre spolen et stykke træ eller plastik på ca. 30 mm i tykkelse, en afstand der sikrer, at den magnetiske puls ikke nå cortex og bygget, så det fremstår som en integreret del af apparatet.

Alle stimulationsparametre er i overensstemmelse med sikkerhedsretningslinjerne for anvendelse af rTMS.

Neuropsykologisk og psykologisk evaluering:

Alle patienter vil gennemgå en neuropsykologisk vurdering inden behandlingen påbegyndes (baseline=t0=uge 1), i slutningen af ​​rTMS-fasen (t1=Uge 4), efter 3 måneder (t2=Uge 16) og efter 6 måneder (t3). =Uge 28) fra begyndelsen.

Den opfølgende evaluering efter endt behandling vil gøre det muligt at verificere langtidseffekter.

En mulig "praksiseffekt" som følge af hyppig og tæt administration af neuropsykologiske test forventes og vil blive overvejet i dataanalysen, som i alle forsøgsprotokoller af denne type. Praksiseffekten er en fælles faktor for alle forsøgsgrupper og påvirker ikke evalueringen af ​​behandlingens effektivitet.

TMS-EEG-dataregistrering: EEG'et vil blive erhvervet fra 64 sintrede Ag/AgCl-elektroder placeret på hovedbunden i overensstemmelse med det internationale 10-20-system gennem et EEG-opsamlingssystem, der er kompatibelt med TMS. EEG-signalet optages med et højpasfilter ved 0,01 Hz, et lavpasfilter ved 1000 Hz og en samplingsfrekvens på 5000 Hz. Elektrodernes impedans vil blive holdt under 5 kΩ.

TMS-EEG co-registreringen vil bestå af administration af 180 pulser på målområdet stimuleret i applikationsfasen af ​​protokollen (venstre DLPFC), med et tilfældigt inter-stimulus interval på 2-3 s. rTMS enkelt puls vil blive leveret gennem en Magstim Rapid2 magnetisk stimulator (Magstim, Whitland, Storbritannien) og en 70 mm ottetalsspole.

I den første session bestemmes stimuleringshot spot, spolens orientering og TMS-intensitet ved hjælp af rt-TEP-softwaren. Specifikt vil individuelle stimulationssteder (over venstre DLPFC) blive bestemt baseret på den vurderede amplitude, morfologi og topografi af den gennemsnitlige EEG-respons, efter softwareudviklerens indikationer (baseret på 20-undersøgelses gennemsnitlige EEG-responser på TMS, vil efterforskerne se for en peak-to-peak amplitude nær Vpp > 10 µV, i de tidlige 10-50 ms komponenter i EEG-kanalerne placeret under TMS-spolen, undgå muskelartefakter så meget som muligt ved at rotere spolen). Under alle TMS-EEG-optagelser vil en maskeringslyd, baseret på TMS Adaptable Auditory Control -TAAC, blive afspillet via øretelefoner for at undgå auditive EEG-responser fremkaldt af TMS-spolens udladning.

Analysen af ​​dataene registreret af det kombinerede TMS-EEG vil muliggøre en dybdegående evaluering af moduleringen af ​​kortikal aktivitet induceret af de forskellige stimuleringsprotokoller (real eller sham rTMS) og vil især give mulighed for at undersøge kortikal excitabilitet og hæmning, forbindelse cortico-cortical og de stimulerede områders iboende evne til at generere oscillerende aktivitet. Denne metode vil give et unikt mål for lokal kortikal aktivitet og effektiv kortikal-kortikal forbindelse.

STATISTISK ANALYSE:

De variabler, der vil blive overvejet til analysen af ​​neuropsykologiske og neurofysiologiske data er:

1. rTMS-stimuleringseffekt over tid [Før behandling (baseline=t0=uge 1), i slutningen af ​​rTMS-fasen (t1=Uge 4), 3 måneder efter behandling (t2=Uge 16)]
2. type stimulationsprotokol (rigtig eller falsk rTMS); Det eksperimentelle design vil være både "inden for forsøgspersoner" inden for hver variabel af interesse (for eksempel at undersøge forskellen mellem t1 og baseline for at evaluere effekten af ​​rTMS-stimulering) og "mellem forsøgspersoner" vedrørende data mellem de to stimuleringsprotokoller ( for eksempel at undersøge forskellen mellem ægte og falsk rTMS-stimulering).

Korrelationsanalyser vil blive udført for at identificere hvilke neuroplastiske ændringer, der er forbundet med forbedret adfærdspræstation.

Beregning af stikprøvestørrelse:

Det primære resultat for beregningen af ​​prøvestørrelsen blev defineret som effekten af ​​rTMS-protokollen sammenlignet med rTMS-placebo på scoren opnået ved afslutningen af ​​behandlingen.

I betragtning af en alfaværdi på 0,5 - 0,8 og en styrke på 80% - 95%, vurderer efterforskerne, at antallet af patienter, der skal rekrutteres, bør være 14 - 16 patienter pr. gruppe, øget til 20 pr. gruppe for at tage højde for en mulig frafaldsrate på 20% (pAD-deltagere reel stimulation vs. falsk stimulation).

Teknikker tilvejebragt til databehandling: adfærdsmæssige og neurofysiologiske data vil blive analyseret ved variansanalyse (ANOVA) og posthoc sammenligninger (t-test, kontrastanalyse).

Statistisk behandlingssoftware: Databehandling vil blive udført ved hjælp af Matlab R2020b (The MathWorks, Massachusetts, USA) og interne scripts baseret på funktionerne i open source-værktøjskassen EEGLAB (https://sccn.ucsd.edu/eeglab/), SPSS og/eller Statistica-software.

Etiske overvejelser og vurdering af risiko/fordele-forholdet:

Forventede fordele: Baseret på antagelserne i nærværende projekt, bør deltagere, der vil modtage ægte rTMS, vise en klinisk respons, baseret på de primære endepunkter rapporteret ovenfor, overlegen i forhold til de deltagere, der er tildelt sham rTMS-protokollen. Undersøgelsen skulle også give indirekte videnskabelige/kognitive fordele med hensyn til at fremme viden om udvikling af behandlinger med dokumenteret effekt og om mekanismerne bag Alzheimers demens.

Potentielle risici:

Risiciene er repræsenteret ved brug af elektromedicinsk udstyr, som dog har EF-godkendelse til brug med patienter. Derudover vil alle passende sikkerhedsforanstaltninger blive indført som angivet af det internationale videnskabelige samfund for undersøgelser med hjernestimulering. Selvom der ikke forventes uønskede hændelser, er forskere involveret i projektet i stand til at håndtere eventuelle bivirkninger ved stimulering, når de internationale retningslinjer for sikker administration af TMS følges. Stimuleringsparametrene tager højde for deltagernes kliniske mål og sikkerhed. Hvad angår EEG-procedurer, er hudrødme umiddelbart under elektroderne mulig efter afskrabning fra påføring af den elektrisk ledende gel.

Alle de procedurer, der er forudset af forskningen, vil blive udført ved at tage sig af patienten, ved at vedtage alle de nødvendige foranstaltninger, så der ikke opstår kritiske problemer relateret til stress eller træthed.

Risiko/fordele-forhold:

I den foreslåede undersøgelse er risiko/benefit-forholdet til fordel for fordel, i form af øget viden og forventet direkte fordel for deltagerne.

Ifølge klassificeringen af ​​et konsensuspapir er denne protokol en del af klasse 2-studier, som identificerer undersøgelser med indirekte fordele og moderate risici: disse er undersøgelser med patienter, hvor den kliniske fordel er spekulativ, men hvorfra vigtige data kan komme for udviklingen. af effektive behandlinger.

Etiske overvejelser:

Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil patienterne ikke blive informeret om den behandlingsprotokol, som de er blevet tildelt, men om de overordnede resultater af undersøgelsen, idet de modtager en rapport, der indeholder et resumé af de resultater, som projektet har opnået.

Informeret samtykke:

Deltagelse i undersøgelsen er på frivillig basis: Hvert forsøgsperson vil få eksplicit information om projektets art og skal underskrive et skriftligt samtykke, før de kan inkluderes. Deltagere kan til enhver tid trække deres samtykke til at deltage tilbage, uden konsekvenser og uden at give forklaring.

Datalagring og behandling:

Dataene vil blive beskyttet og anonymiseret i henhold til de gældende procedurer. Alle identifikationsdata vil blive krypteret i databasen, og emnerne vil blive identificeret med en kode. Undersøgelsens karakter gør det dog nødvendigt at vedligeholde data vedrørende identifikation af deltagerne på grund af de opfølgende evalueringer. Adgang til databasen med de indsamlede data og resultaterne vil være begrænset til de forskere, der er involveret i projektet. Følsomme data og alle papirdata vil blive opbevaret under lås og slå på CERiN (TMS-EEG laboratorium). Forskningslederen vil også være ansvarlig for passende bevaring af disse data. Da denne undersøgelse involverer eksperimentelle data, vil de eksperimentelle data senere blive offentliggjort og delt som aggregerede data med nationale og internationale videnskabelige samfund.