Estimulación cerebral no invasiva para pAD (pADmemory)

MÉTODOS Y PROCEDIMIENTOS:

Los materiales y métodos de la investigación serán los siguientes:

• estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS)
• Una batería de evaluación neuropsicológica general
• Cuestionarios y escalas
• Registro de electroencefalograma (EEG)
• Registro combinado de EEG y TMS de un solo pulso (TMS-EEG)

Se aplicarán diferentes protocolos de estimulación rTMS:

1. rTMS: este protocolo consiste en la administración de 1600 pulsos a 20 Hz, alternando 2 s de estimulación y 28 segundos de pausa. La rTMS se aplicará sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (DLPFC izquierda). La bobina se colocará en la posición EEG 10-20 International System del electrodo F3. La intensidad de estimulación será igual al 100% del valor umbral motor en reposo. La rTMS se administrará a través de un estimulador magnético Medtronic-Magpro y una bobina en forma de ocho de 70 mm.
2. rTMS simulada: en cuanto al protocolo que implica la aplicación de estimulación simulada/placebo, la rTMS se administrará aplicando a la bobina un trozo de madera o plástico de unos 30 mm de espesor, una distancia que asegura que el pulso magnético no llegan a la corteza y se construyen para que aparezcan como parte integral del aparato.

Todos los parámetros de estimulación están de acuerdo con las pautas de seguridad para la aplicación de rTMS.

Evaluación neuropsicológica y psicológica:

A todos los pacientes se les realizará una evaluación neuropsicológica antes de iniciar el tratamiento (basal=t0=semana 1), al final de la fase de rTMS (t1=semana 4), a los 3 meses (t2=semana 16) y a los 6 meses (t3 =Semana 28) desde el principio.

La evaluación de seguimiento después del final del tratamiento permitirá verificar los efectos a largo plazo.

Se espera un posible "efecto de práctica" resultante de la administración frecuente y cercana de pruebas neuropsicológicas y será considerado en el análisis de datos, como en todos los protocolos experimentales de este tipo. El efecto de la práctica es un factor común para todos los grupos experimentales y no afecta la evaluación de la efectividad del tratamiento.

Registro de datos TMS-EEG: el EEG se adquirirá a partir de 64 electrodos de Ag/AgCl sinterizados colocados en el cuero cabelludo de acuerdo con el sistema internacional 10-20 a través de un sistema de adquisición de EEG compatible con TMS. La señal EEG se adquirirá con un filtro de paso alto a 0,01 Hz, un filtro de paso bajo a 1000 Hz y una frecuencia de muestreo de 5000 Hz. La impedancia de los electrodos se mantendrá por debajo de 5 kΩ.

El co-registro TMS-EEG consistirá en la administración de 180 pulsos sobre el área diana estimulada en la fase de aplicación del protocolo (DLPFC izquierda), con un intervalo entre estímulos aleatorio de 2-3 s. El pulso único de rTMS se administrará a través de un estimulador magnético Magstim Rapid2 (Magstim, Whitland, Reino Unido) y una bobina en forma de ocho de 70 mm.

En la primera sesión, el punto caliente de estimulación, la orientación de la bobina y la intensidad de TMS se decidirán mediante el software rt-TEP. Específicamente, los sitios de estimulación individuales (sobre la DLPFC izquierda) se determinarán en función de la amplitud, la morfología y la topografía evaluadas de la respuesta EEG promedio, siguiendo las indicaciones del desarrollador del software (basado en respuestas EEG promedio de 20 ensayos a TMS, los investigadores buscarán para una amplitud pico a pico cerca de Vpp > 10 µV, en los primeros componentes de 10-50 ms en los canales EEG ubicados debajo de la bobina TMS, evitando los artefactos musculares tanto como sea posible girando la bobina). Durante todas las grabaciones de TMS-EEG, se reproducirá un sonido de enmascaramiento, basado en el Control Auditivo Adaptable TMS -TAAC, a través de auriculares para evitar las respuestas EEG auditivas provocadas por la descarga de la bobina TMS.

El análisis de los datos registrados por el TMS-EEG combinado permitirá evaluar en profundidad la modulación de la actividad cortical inducida por los diferentes protocolos de estimulación (EMTr real o sham) y, en particular, permitirá investigar la excitabilidad e inhibición cortical, conectividad cortico-cortical y la capacidad intrínseca de las áreas estimuladas para generar actividad oscilatoria. Este método proporcionará una medida única de la actividad cortical local y la conectividad cortical-cortical efectiva.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

Las variables que se considerarán para el análisis de los datos neuropsicológicos y neurofisiológicos son:

1. Efecto de la estimulación de la EMTr a lo largo del tiempo [antes del tratamiento (línea base=t0=semana 1), al final de la fase de EMTr (t1=semana 4), 3 meses después del tratamiento (t2=semana 16)]
2. tipo de protocolo de estimulación (EMTr real o simulada); El diseño experimental será tanto "dentro de los sujetos" dentro de cada variable de interés (por ejemplo, investigar la diferencia entre t1 y la línea de base para evaluar el efecto de la estimulación rTMS) como "entre sujetos" con respecto a los datos entre los dos protocolos de estimulación ( por ejemplo, investigando la diferencia entre estimulación real y simulada de rTMS).

Se realizarán análisis de correlación para identificar qué cambios neuroplásticos están relacionados con un mejor desempeño conductual.

Cálculo del tamaño de la muestra:

El resultado primario para el cálculo del tamaño de la muestra se definió como el efecto del protocolo rTMS en comparación con el placebo de rTMS, en la puntuación alcanzada al final del tratamiento.

Teniendo en cuenta un valor alfa de 0,5 - 0,8 y un poder del 80% - 95%, los investigadores estiman que el número de pacientes a reclutar debe ser de 14 - 16 pacientes por grupo, aumentado a 20 por grupo para tener en cuenta un posible tasa de abandono del 20% (estimulación real de participantes pAD versus estimulación simulada).

Técnicas proporcionadas para el procesamiento de datos: los datos conductuales y neurofisiológicos se analizarán mediante análisis de varianza (ANOVA) y comparaciones post hoc (t-test, análisis de contraste).

Software de procesamiento estadístico: el procesamiento de datos se realizará utilizando Matlab R2020b (The MathWorks, Massachusetts, EE. UU.) y scripts internos basados ​​en funciones de la caja de herramientas de código abierto EEGLAB (https://sccn.ucsd.edu/eeglab/), Software SPSS y/o Statistica.

Consideraciones Éticas y Evaluación de la Relación Riesgo/Beneficio:

Beneficios esperados: según los supuestos del presente proyecto, los participantes que recibirán rTMS real deberían mostrar una respuesta clínica, según los criterios de valoración principales informados anteriormente, superior a la de los participantes asignados al protocolo simulado de rTMS. El estudio también debería proporcionar beneficios científicos/cognitivos indirectos, en términos de avanzar en el conocimiento sobre el desarrollo de tratamientos con eficacia comprobada y sobre los mecanismos subyacentes a la demencia de Alzheimer.

Riesgos potenciales:

Los riesgos están representados por el uso de dispositivos electromédicos, que, sin embargo, cuentan con autorización CE para su uso con pacientes. Además, se pondrán en marcha todas las medidas de seguridad oportunas indicadas por la comunidad científica internacional para los estudios con estimulación cerebral. Aunque no se esperan eventos adversos, cuando se siguen las pautas internacionales para la administración segura de TMS, los investigadores involucrados en el proyecto pueden hacer frente a cualquier efecto secundario de la estimulación. Los parámetros de estimulación tienen en cuenta los objetivos clínicos y la seguridad de los participantes. En cuanto a los procedimientos de EEG, es posible que la piel se enrojezca inmediatamente debajo de los electrodos, después de la abrasión por la aplicación del gel electroconductor.

Todos los procedimientos previstos por la investigación se realizarán cuidando al paciente, adoptando todas las medidas necesarias para que no surjan problemas críticos relacionados con el estrés o la fatiga.

Relación Riesgo/Beneficio:

En el estudio propuesto, la relación riesgo/beneficio está a favor del beneficio, en términos de mayor conocimiento y beneficio directo esperado para los participantes.

Según la clasificación de un documento de consenso, este protocolo forma parte de los estudios de clase 2, que identifican estudios con beneficios indirectos y riesgos moderados: son estudios con pacientes donde el beneficio clínico es especulativo, pero de los que podrían surgir datos importantes para el desarrollo. de tratamientos efectivos.

Consideraciones éticas:

Al finalizar el estudio, los pacientes no serán informados del protocolo de tratamiento al que han sido asignados sino de los resultados globales del estudio, recibiendo un informe que contiene un resumen de los resultados alcanzados por el proyecto.

Consentimiento informado:

La participación en el estudio es voluntaria: cada sujeto obtendrá información explícita sobre la naturaleza del proyecto y deberá firmar un consentimiento por escrito antes de poder ser incluido. Los participantes pueden retirar su consentimiento para participar en cualquier momento, sin ninguna consecuencia y sin dar ninguna explicación.

Almacenamiento y procesamiento de datos:

Los datos serán protegidos y anonimizados según los procedimientos vigentes. Todos los datos de identificación serán encriptados dentro de la base de datos y los sujetos serán identificados por un código. Sin embargo, la naturaleza del estudio hace necesario mantener los datos relativos a la identificación de los participantes debido a las evaluaciones de seguimiento. El acceso a la base de datos que contiene los datos recopilados y los resultados estará restringido a los investigadores involucrados en el proyecto. Los datos confidenciales y todos los datos en papel se mantendrán bajo llave en CERiN (laboratorio TMS-EEG). El responsable de la investigación será también responsable de la adecuada conservación de estos datos. Dado que este estudio involucra datos experimentales, los datos experimentales se publicarán y compartirán posteriormente como datos agregados con las comunidades científicas nacionales e internacionales.