Nieinwazyjna stymulacja mózgu w przypadku pAD (pADmemory)

METODY I PROCEDURY:

Materiały i metody badań będą następujące:

• powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS)
• Ogólna bateria oceny neuropsychologicznej
• Kwestionariusze i skale
• Zapis elektroencefalogramu (EEG).
• Połączony zapis EEG i jednopulsowy TMS (TMS-EEG)

Zostaną zastosowane różne protokoły stymulacji rTMS:

1. rTMS: protokół ten polega na podaniu 1600 impulsów o częstotliwości 20 Hz, naprzemiennie 2 s stymulacji i 28 s przerwy. rTMS zostanie zastosowany na lewą grzbietowo-boczną korę przedczołową (lewy DLPFC). Cewka zostanie umieszczona w pozycji elektrody F3 w Międzynarodowym Systemie EEG 10-20. Intensywność stymulacji będzie równa 100% wartości progu motorycznego w spoczynku. rTMS będzie dostarczany przez stymulator magnetyczny Medtronic-Magpro i 70-milimetrową cewkę ósemkową.
2. pozorowany rTMS: jeśli chodzi o protokół, który obejmuje zastosowanie stymulacji pozorowanej/placebo, rTMS będzie podawany poprzez przyłożenie do cewki kawałka drewna lub tworzywa sztucznego o grubości około 30 mm, w odległości zapewniającej, że impuls magnetyczny nie docierają do kory mózgowej i są tak zbudowane, aby wyglądały jak integralna część aparatu.

Wszystkie parametry stymulacji są zgodne z wytycznymi bezpieczeństwa stosowania rTMS.

Ocena neuropsychologiczna i psychologiczna:

Wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie neuropsychologicznej przed rozpoczęciem leczenia (wartość wyjściowa = t0 = tydzień 1), pod koniec fazy rTMS (t1 = tydzień 4), po 3 miesiącach (t2 = tydzień 16) i po 6 miesiącach (t3 =Tydzień 28) od początku.

Ocena kontrolna po zakończeniu kuracji pozwoli zweryfikować długoterminowe efekty.

Możliwy „efekt praktyki” wynikający z częstego i ścisłego przeprowadzania testów neuropsychologicznych jest oczekiwany i zostanie uwzględniony w analizie danych, podobnie jak we wszystkich protokołach eksperymentalnych tego typu. Efekt praktyki jest czynnikiem wspólnym dla wszystkich grup eksperymentalnych i nie wpływa na ocenę skuteczności leczenia.

Rejestracja danych TMS-EEG: EEG będzie pozyskiwane z 64 spiekanych elektrod Ag/AgCl umieszczonych na skórze głowy zgodnie z międzynarodowym systemem 10-20 poprzez system akwizycji EEG kompatybilny z TMS. Sygnał EEG będzie pozyskiwany z filtrem górnoprzepustowym przy 0,01 Hz, filtrem dolnoprzepustowym przy 1000 Hz i częstotliwością próbkowania 5000 Hz. Impedancja elektrod będzie utrzymywana poniżej 5 kΩ.

Korejestracja TMS-EEG polegać będzie na podaniu 180 impulsów na obszar docelowy stymulowany w fazie aplikacji protokołu (lewy DLPFC), z losowym odstępem między bodźcami wynoszącym 2-3 s. Pojedynczy impuls rTMS zostanie dostarczony przez stymulator magnetyczny Magstim Rapid2 (Magstim, Whitland, Wielka Brytania) i 70-milimetrową cewkę ósemkową.

Podczas pierwszej sesji za pomocą oprogramowania rt-TEP zostanie określony punkt stymulacji, orientacja cewki i intensywność TMS. Konkretnie, poszczególne miejsca stymulacji (nad lewym DLPFC) zostaną określone na podstawie oszacowanej amplitudy, morfologii i topografii średniej odpowiedzi EEG, zgodnie ze wskazaniami twórcy oprogramowania (w oparciu o średnie odpowiedzi EEG z 20 prób na TMS, badacze przyjrzą się dla amplitudy międzyszczytowej bliskiej Vpp > 10 µV, we wczesnych 10-50 ms składowych w kanałach EEG znajdujących się pod cewką TMS, unikając w jak największym stopniu artefaktów mięśniowych poprzez obracanie cewki). Podczas wszystkich nagrań TMS-EEG, dźwięk maskujący, oparty na TMS Adaptable Auditory Control -TAAC, będzie odtwarzany przez słuchawki, aby uniknąć słuchowych odpowiedzi EEG wywołanych przez wyładowanie cewki TMS.

Analiza danych zarejestrowanych przez połączony TMS-EEG pozwoli na dogłębną ocenę modulacji aktywności korowej indukowanej przez różne protokoły stymulacji (prawdziwej lub pozorowanej rTMS), a w szczególności pozwoli na zbadanie pobudliwości i hamowania kory, łączność korowo-korową i wewnętrzną zdolność stymulowanych obszarów do generowania aktywności oscylacyjnej. Ta metoda zapewni unikalny pomiar lokalnej aktywności korowej i efektywnej łączności korowo-korowej.

ANALIZA STATYSTYCZNA:

Zmienne, które będą brane pod uwagę przy analizie danych neuropsychologicznych i neurofizjologicznych, to:

1. Efekt stymulacji rTMS w czasie [Przed leczeniem (linia bazowa=t0=tydzień 1), pod koniec fazy rTMS (t1=tydzień 4), 3 miesiące po leczeniu (t2=tydzień 16)]
2. rodzaj protokołu stymulacji (prawdziwy lub pozorowany rTMS); Projekt eksperymentalny będzie zarówno „wewnątrzobiektowy” w ramach każdej zmiennej będącej przedmiotem zainteresowania (na przykład badanie różnicy między t1 a linią podstawową w celu oceny wpływu stymulacji rTMS), jak i „pomiędzy podmiotami” w odniesieniu do danych między dwoma protokołami stymulacji ( na przykład badanie różnicy między prawdziwą a pozorowaną stymulacją rTMS).

Przeprowadzone zostaną analizy korelacji w celu określenia, które zmiany neuroplastyczne są powiązane z poprawą zachowania.

Obliczanie wielkości próbki:

Pierwszorzędowy wynik obliczenia wielkości próby zdefiniowano jako wpływ protokołu rTMS w porównaniu z placebo rTMS na wynik uzyskany na koniec leczenia.

Biorąc pod uwagę wartość alfa 0,5 - 0,8 i moc 80% - 95%, badacze szacują, że liczba pacjentów do zrekrutowania powinna wynosić 14 - 16 pacjentów na grupę, powiększona do 20 na grupę, aby uwzględnić możliwy wskaźnik rezygnacji 20% (prawdziwa stymulacja uczestników pAD vs. stymulacja pozorowana).

Techniki przewidziane do przetwarzania danych: dane behawioralne i neurofizjologiczne zostaną przeanalizowane za pomocą analizy wariancji (ANOVA) i porównań posthoc (test t, analiza kontrastu).

Oprogramowanie do przetwarzania statystycznego: Przetwarzanie danych będzie wykonywane przy użyciu Matlab R2020b (The MathWorks, Massachusetts, USA) oraz własnych skryptów opartych na funkcjach zestawu narzędzi open-source EEGLAB (https://sccn.ucsd.edu/eeglab/), Oprogramowanie SPSS i/lub Statistica.

Względy etyczne i ocena stosunku ryzyka do korzyści:

Oczekiwane korzyści: W oparciu o założenia niniejszego projektu, uczestnicy, którzy otrzymają prawdziwy rTMS, powinni wykazywać odpowiedź kliniczną, opartą na pierwszorzędowych punktach końcowych opisanych powyżej, lepszą niż uczestnicy przydzieleni do protokołu pozorowanego rTMS. Badanie powinno również przynieść pośrednie korzyści naukowe/poznawcze, jeśli chodzi o pogłębianie wiedzy na temat opracowywania metod leczenia o udowodnionej skuteczności oraz mechanizmów leżących u podstaw demencji typu alzheimerowskiego.

Potencjalne zagrożenia:

Zagrożenia związane są z używaniem urządzeń elektromedycznych, które jednak posiadają dopuszczenie WE do stosowania u pacjentów. Ponadto zostaną wprowadzone wszystkie odpowiednie środki bezpieczeństwa wskazane przez międzynarodową społeczność naukową dla badań ze stymulacją mózgu. Choć nie przewiduje się żadnych działań niepożądanych, to przy przestrzeganiu międzynarodowych wytycznych dotyczących bezpiecznego podawania TMS badacze zaangażowani w projekt są w stanie poradzić sobie z wszelkimi skutkami ubocznymi stymulacji. Parametry stymulacji uwzględniają cele kliniczne i bezpieczeństwo uczestników. W przypadku zabiegów EEG możliwe jest zaczerwienienie skóry bezpośrednio pod elektrodami, po otarciu w wyniku aplikacji żelu elektroprzewodzącego.

Wszystkie procedury przewidziane w badaniach zostaną przeprowadzone z troską o pacjenta, przyjęciem wszelkich niezbędnych środków, aby nie pojawiły się żadne krytyczne problemy związane ze stresem lub zmęczeniem.

Stosunek ryzyka do korzyści:

W proponowanym badaniu stosunek korzyści do ryzyka jest na korzyść korzyści pod względem zwiększonej wiedzy i oczekiwanych bezpośrednich korzyści dla uczestników.

Zgodnie z klasyfikacją dokumentu konsensusowego niniejszy protokół jest częścią badań klasy 2, które identyfikują badania z pośrednimi korzyściami i umiarkowanym ryzykiem: są to badania z udziałem pacjentów, w przypadku których korzyści kliniczne są spekulacyjne, ale z których mogą pochodzić ważne dane dla rozwoju skutecznych zabiegów.

Względy etyczne:

Na koniec badania pacjenci nie zostaną poinformowani o protokole leczenia, do którego zostali przydzieleni, ale o ogólnych wynikach badania, otrzymując raport zawierający podsumowanie wyników osiągniętych w ramach projektu.

Świadoma zgoda:

Udział w badaniu jest dobrowolny: każdy uczestnik uzyska jednoznaczne informacje dotyczące charakteru projektu i będzie musiał podpisać pisemną zgodę, zanim będzie mógł zostać włączony. Uczestnik może w każdej chwili wycofać zgodę na udział, bez żadnych konsekwencji i bez podania przyczyn.

Przechowywanie i przetwarzanie danych:

Dane będą chronione i anonimizowane zgodnie z obowiązującymi procedurami. Wszystkie dane identyfikacyjne będą zaszyfrowane w bazie danych, a osoby będą identyfikowane za pomocą kodu. Jednak charakter badania powoduje konieczność zachowania danych dotyczących identyfikacji uczestników ze względu na oceny uzupełniające. Dostęp do bazy danych zawierającej zebrane dane i wyniki będzie ograniczony do naukowców zaangażowanych w projekt. Dane wrażliwe oraz wszelkie dane papierowe będą przechowywane pod kluczem w CERiN (laboratorium TMS-EEG). Kierownik badań będzie również odpowiedzialny za odpowiednią ochronę tych danych. Ponieważ niniejsze badanie obejmuje dane eksperymentalne, dane eksperymentalne zostaną później opublikowane i udostępnione jako dane zagregowane krajowym i międzynarodowym społecznościom naukowym.